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MX2016012009A

Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using same.

Abstract

The present disclosure generally relates to nanoparticles comprising a substantially hydrophobic acid and a therapeutic agent (1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-( 4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea), or pharmaceutically acceptable salts thereof, and a polymer. Other aspects include methods of making and using such nanoparticles.

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  1. 1
    REIVINDICACIONES 1. Una nanopartícula terapéutica que comprende:alrededor de 0.05 a alrededor de 30 por ciento en peso de un ácido 5 sustancialmente hidrófobo;alrededor de 0.2 a alrededor de 25 por ciento en peso de un agente terapéutico;donde el pK a del agente terapéutico protonado es por lo menos alrededor de 1.0 unidades pKa mayor que el pK a del ácido hidrófrobo;y alrededor de 50 a alrededor de 99.75 por ciento en peso de un polímero 10 seleccionado de copolímero de dibloque de ácido poli(láctico)—poli(et¡len)glicol o un copolímero de dibloque de poli(ácido láctico-ácido co-gl¡cól¡co)poli(etilen)glicol y sus combinaciones, donde la nanopartícula terapéutica comprende alrededor de 10 a alrededor de 30 por ciento en peso de poli(etilen)gl¡col, donde el agente terapéutico es 1-(4-{[4-(d¡metilam¡no)piper¡d¡n15 1—il]carbon¡l}fenil)—3—[4—(4,6—dimorfolin—4—11—1,3,5—triazin—2—il)fenil]urea o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  2. 2
    La nanopartícula terapéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:1 -(4-{[4-(dimet¡lamino)piperid¡n-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfol¡n20 4—¡1—1,3,5—triazin—2—¡l)fenil]urea;y PLA-PEG (en una relación molar de 16:5) en una relación en peso de alrededor de 1:7 1—(4—{[4—(dimetilam¡no)piperidin—1—¡l]carbonil}fen¡l)—3—[4—(4,6— dimorfol¡n-4-il-1,3,5-triaz¡n-2-¡l)fen¡l]urea:PLA-PEG. 215
  3. 3
    La nanopartícula terapéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:1-(4-{[4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l]carbon¡l}fen¡l)-3-[4-(4,6-d¡morfol¡n4-11-1,3,5-trlaz¡n-2-il)fenll]urea;5 y PLA-PEG (en una relación molar de 16:5) en una relación en peso de alrededor de 1:14 de 1—(4—{[4—(d¡metilam¡no)p¡per¡din—1—il]carbon¡l}fen¡l)—3—[4— (4,6-dlmorfol¡n-4-¡l-1,3,5-trlaz¡n-2-¡l)fen¡l]urea:PLA-PEG.
  4. 4
    La nanopartícula terapéutica de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende:10 1—(4—{[4—(dimetllamino)piperidin—1—¡l]carbonll}fen¡l)—3—[4—(4,6—dimorfolin— 4-11-1,3,5-trlazl n—2—I l)fen 11] u rea;y PLA-PEG (en una relación molar de 16:5) en una relación en peso de alrededor de 1:3 de 1—(4—{[4—(d¡metilam¡no)piperidin—1—¡l]carbon¡l}fenil)—3—[4— (4,6-dimorfolln-4-11-1,3,5-triaz¡n-2-ll)fen¡l]urea:PLA-PEG. 15 5. Una nanopartícula terapéutica que comprende: alrededor de 0.2 a alrededor de 25 por ciento en peso de un agente terapéutico;un ácido sustanclalmente hidrófobo, donde la relación molar del ácido sustancialmente hidrófobo al agente terapéutico varía de alrededor de 0.25:1 a 20 alrededor de 2:1 y donde el pKa del agente terapéutico protonado es por lo menos alrededor de 1.0 unidades pKa mayor que el pK a del ácido hldrófrobo;y alrededor de 50 a alrededor de 99.75 por ciento en peso de un polímero seleccionado de copolímero de dibloque de ácido poli(láctlco)—poll(etllen)gl¡col o 216 un copolímero de dibloque de poli(ácido láctico-ácido co-glicólico)poli(etilen)glicol y sus combinaciones, donde la nanopartícula terapéutica comprende alrededor de 10 a alrededor de 30 por ciento en peso de pol¡(etilen)gl¡col, donde el agente terapéutico es 1-(4-{[4-(dimetilam¡no)piperid¡n5 1—il]carbonil}fenil)—3—[4—(4,6—dimorfoiin—4—il—1,3,5—triazin—2—il)fenil]urea o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 6. Una nanopartícula terapéutica que comprende: un ácido sustancialmente hidrófobo;un agente terapéutico;donde el pK a del agente terapéutico protonado es 10 por lo menos alrededor de 1.0 unidades pKa mayor que el pK a del ácido hidrófrobo;y un polímero seleccionado de copolímero de dibloque de ácido poli(láctico)poli(etilen)glicol o un copolímero de dibloque de poli(ácido láctico-ácido coglicólico)—poli(etilen)glicol y sus combinaciones, donde el agente terapéutico es 115 (4—{[4—(dimetilamino)piperidin—1—il]carbonil}fenil)—3—[4—(4,6—dimorfoiin—4—¡I—1,3,5— triazin-2-il)fenil]urea o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 7. Una nanopartícula terapéutica que comprende: un agente terapéutico;un ácido sustancialmente hidrófobo, donde la relación molar del ácido 20 sustanclalmente hidrófobo al agente terapéutico varía de alrededor de 0.25:1 a alrededor de 2:1 y donde el pKa del agente terapéutico protonado es por lo menos alrededor de 1.0 unidades pKa mayor que el pK a del ácido hidrófrobo;y un polímero seleccionado de copolímero de dibloque de ácido poli(láctico)— 217 poli(etilen)gl¡col o un copolímero de dibloque de pol¡(ácido láctico-ácido coglicólico)—poli(etilen)glicol y sus combinaciones, y, donde el agente terapéutico es 1-(4-{[4-(dimetilamino)piper¡din-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-d¡morfol¡n-4-il1,3,5—triazin—2—il)fenil]urea o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  5. 5
    5 8. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 5 o 7, donde la relación molar del ácido sustancialmente hidrófobo al agente terapéutico es alrededor de 0.5:1 a alrededor de 1.5:1.
  6. 6
    9. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 5 o 7, donde la relación molar del ácido sustancialmente hidrófobo al agente terapéutico es
  7. 7
    10 alrededor de 0.25:1 a alrededor de 1:1. 10. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 5 o 7, donde la relación molar del ácido sustancialmente hidrófobo al agente terapéutico es alrededor de 0.75:1 a alrededor de 1.25:1.
  8. 8
    11. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 115 10, donde el pK a del agente terapéutico protonado es por lo menos alrededor de 2.0 unidades pKa mayor que el pK a del ácido hidrófrobo.
  9. 9
    12. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones ΙΙΟ, donde el pK a del agente terapéutico protonado es por lo menos alrededor de 4.0 unidades pKa mayor que el pK a del ácido hidrófrobo. 20
  10. 10
    13. Una nanopartícula terapéutica que comprende:un par de iones hidrófobos que comprende un ácido hidrófrobo y agente terapéutico: donde la diferencia entre el pKa del agente terapéutico protonado y el ácido hidrófrobo es por lo menos alrededor de 1.0 unidades pKa o mayor;y 218 alrededor de 50 a alrededor de 99.75 por ciento en peso de un copolímero de dibloque de ácido poli(láctico)—poli(et¡len)glicol, donde el copolímero de ácido poli(láctico)—poli(etilen)glicol tiene un peso molecular promedio en número de alrededor de 15 kDa a alrededor de 20 kDa de poli(ácido láctico) y un peso 5 molecular promedio en número de alrededor de 4 kDa a alrededor de 6 kDa de pol¡(etilen)gl¡col, donde el agente terapéutico es 1-(4-{[4-(dimetilam¡no)piperidin1—il]carbonil}fenil)—3—[4—(4,6—dimorfolin—4—il—1,3,5—triazin—2—il)fenil]urea o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  11. 11
    14. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 13, donde la 10 diferencia entre el pKa del agente terapéutico protonado y el ácido hidrófrobo es por lo menos alrededor de 2.0 unidades pKa.
  12. 12
    15. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 13, donde la diferencia entre el pKa del agente terapéutico protonado y el ácido hidrófrobo es por lo menos alrededor de 4.0 unidades pKa. 15
  13. 13
    16. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 14, 6 u 11-15, que comprende alrededor de 0.05 a alrededor de 20 por ciento en peso del ácido hidrófrobo.
  14. 14
    17. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 116, donde el ácido sustancialmente hidrófobo tiene un logP que varía de alrededor 20 de 2 a alrededor de 7.
  15. 15
    18. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 116, donde el ácido sustancialmente hidrófobo tiene un logP que varía de alrededor de 4 a alrededor de 8. 219
  16. 16
    19. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 118, donde el ácido sustancialmente hidrófobo tiene un pK a en agua de alrededor de -1.0 a alrededor de 5.0.
  17. 17
    20. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 15 18, donde el ácido sustancialmente hidrófobo tiene un pK a en agua de alrededor de 2.0 a alrededor de 5.0.
  18. 18
    21. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 120, donde el ácido sustancialmente hidrófobo y el agente terapéutico forman un par de iones hidrófobos en la nanopartícula terapéutica. 10
  19. 19
    22. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 121, donde el ácido hidrófrobo es un ácido graso.
  20. 20
    23. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 22, donde el ácido graso es un ácido graso saturado seleccionado del grupo que consiste en:ácido caproico, ácido enántico, ácido caprílico, ácido pelargónico, ácido cáprico, ácido 15 undecanoico, ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido nonadecílico, ácido araquídico, ácido heneicosílico, ácido behénico, ácido tricosílico, ácido lignocérico, ácido pentacosílico, ácido cerótico, ácido heptacosílico, ácido montánico, ácido nonacosílico, ácido melísico, ácido henatriacontílico, ácido lacceroico, ácido 20 psílico, ácido gédico, ácido ceroplástico, ácido hexatriacontílico, y sus combinaciones.
  21. 21
    24. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 22, donde el ácido graso es un ácido graso omega-3 seleccionado del grupo que consiste en:ácido 220 hexadecatrienoico, ácido alfa-linolénico, ácido estearidónico, ácido eicosatrienoico, ácido eicosatetraenoico, ácido eicosapentaenoico, ácido heneicosapentaenoico, ácido docosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, ácido tetracosapentaenoico, ácido tetracosahexaenoico, y sus combinaciones. 5 25. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 22, donde el ácido graso es un ácido graso omega-6 seleccionado del grupo que consiste en: ácido linoleico, ácido gamma-linolénico, ácido eicosadienoico, ácido dihomo-gammalinolénico, ácido araquidónico, ácido docosadienoico, ácido adrénico, ácido docosapentaenoico, ácido tetracosatetraenoico, ácido tetracosapentaenoico, y sus 10 combinaciones. 26. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 22, donde el ácido graso es un ácido graso omega-9 seleccionado del grupo que consiste en: ácido oleico, ácido eicosenoico, ácido Mead, ácido erúcico, ácido nervónico, y sus combinaciones. 15 27. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 26, donde el ácido graso es ácido oleico. 28. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 27, donde la relación en peso de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fen¡l)-3-[4(4,6—dimorfolin—4—il—1,3,5—triazin—2—il)fenil]urea un ácido oleico es alrededor de 20 6:1. 29. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 22, donde el ácido graso es un ácido graso poliinsaturado seleccionado del grupo que consiste en: ácido ruménico, ácido α-caléndico, ácido β-caléndico, ácido jacárico, ácido a221 eleosteárico, ácido β-eleoesteárico, ácido catálpico, ácido punícico, ácido rumelénico, ácido α-parinárico, ácido β-parinárico, ácido bosseo pentaenoico, ácido pinolénico, ácido podocárpico, y sus combinaciones. 30. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 15 22, donde el ácido hidrófrobo es un ácido biliar. 31. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 30, donde el ácido biliar es seleccionado del grupo que consiste en ácido quenodesoxicólico, ácido ursodesoxicólico, ácido desoxicólico, ácido hicólico, ácido beta-muricólico, ácido cólico, ácido litocólico, un ácido biliar conjugado con aminoácido, y sus 10 combinaciones. 32. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 31, donde el ácido biliar es ácido cólico. 33. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 31, donde el ácido biliar conjugado con aminoácido es un ácido biliar conjugado con glicina o un 15 ácido biliar conjugado con taurina. 34. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 121, donde el ácido hidrófrobo es seleccionado del grupo que consiste en ácido dioctil sulfosuccínico, ácido 1-hidroxi-2-nafto¡co, ácido dodecilsulfúrico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido pamoico, ácido 20 undecanoico, y sus combinaciones. 35. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 34, donde el ácido hidrófrobo es ácido pamoico. 36. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 35, donde la 222 relación en peso de 1—(4—{[4—(d¡met¡lamin°)p¡peridin—1—iljcarboniljfenil)—3—[4— (4,6—dimorfolin—4—¡1—1,3,5—triazin—2—il)fenil]urea a ácido pamoico es alrededor de 1.8:1. 37. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 15 36, que comprende alrededor de 1 a alrededor de 20 por ciento en peso del agente terapéutico. 38. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 136, que comprende alrededor de 2 a alrededor de 20 por ciento en peso del agente terapéutico. 10 39. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 136, que comprende alrededor de 4 a alrededor de 20 por ciento en peso del agente terapéutico. 40. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 136, que comprende alrededor de 5 a alrededor de 20 por ciento en peso del 15 agente terapéutico. 41. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 136, donde el ácido hidrófrobo tiene un peso molecular de entre alrededor de 200 Da y alrededor de 800 Da. 42. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones ΙΣΟ 41, donde la nanopartícula terapéutica retiene sustancialmente el agente terapéutico durante por lo menos 1 minuto cuando se coloca en una solución de regulador de fosfato a 37°C. 43. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1223 41, donde la nanopartícula terapéutica libera sustancialmente de inmediato menos de alrededor de 30% del agente terapéutico cuando se coloca en una solución de regulador de fosfato a 37°C. 44. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 15 41, donde la nanopartícula terapéutica libera alrededor de 10 a alrededor de 45% del agente terapéutico durante alrededor de 1 hora cuando se coloca en una solución de regulador de fosfato a 37°C. 45. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 141, donde la nanopartícula terapéutica libera alrededor de 0.01 a alrededor de 10 15% del agente terapéutico durante alrededor de 4 horas cuando se coloca en una solución de regulador de fosfato a 37°C. 46. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 141, donde la nanopartícula terapéutica libera alrededor de 0.01 a alrededor de 15% del agente terapéutico durante alrededor de 10 horas cuando se coloca en 15 una solución de regulador de fosfato a 37°C. 47. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 141, donde la nanopartícula terapéutica libera alrededor de 0.01 a alrededor de 25% del agente terapéutico durante alrededor de 20 horas cuando se coloca en una solución de regulador de fosfato a 37°C. 20 48. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 141, donde la nanopartícula terapéutica libera alrededor de 1 a alrededor de 40% del agente terapéutico durante alrededor de 40 horas cuando se coloca en una solución de regulador de fosfato a 37°C. 224 49. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 141, donde la nanopartícula terapéutica tiene un perfil de liberación que es sustancialmente el mismo que un perfil de liberación para una nanopartícula de control que es sustancialmente igual a la nanopartícula terapéutica excepto que no 5 contiene un ácido graso o ácido biliar. 50. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 149, donde el copolímero de ácido poli(láctico)—poli(etilen)glicol tiene una fracción de peso molecular promedio en número de ácido poli(láotico) de alrededor de 0.6 a alrededor de 0.95. 10 51. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 149, donde el copolímero de ácido poli(láctico)—polí(et¡len)glicol tiene una fracción de peso molecular promedio en número de ácido poli(láctico) de alrededor de 0.6 a alrededor de 0.8. 52. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 115 49, donde el copolímero de ácido poli(láctico)-poli(etilen)glicol tiene una fracción de peso molecular promedio en número de ácido poli(láctico) de alrededor de 0.75 a alrededor de 0.85. 53. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 149, donde el copolímero de ácido poli(láctico)—poli(etilen)glicol tiene una fracción 20 de peso molecular promedio en número de ácido poli(láctico) de alrededor de 0.7 a alrededor de 0.9. 54. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 153, donde la nanopartícula terapéutica comprende alrededor de 10 a alrededor de 225
  22. 22
    25 por ciento en peso de poli(etilen)glicol. 55. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 153, donde la nanopartícula terapéutica comprende alrededor de 10 a alrededor de 20 por ciento en peso de poli(etilen)glicol. 5 56. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 153, donde la nanopartícula terapéutica comprende alrededor de 15 a alrededor de 25 por ciento en peso de poli(etilen)glicol. 57. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 153, donde la nanopartícula terapéutica comprende alrededor de 20 a alrededor de 10 30 por ciento en peso de poli(etilen)glicol. 58. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 157, donde el copolímero de ácido poli(láctico)—poli(etilen)glicol tiene un peso molecular promedio en número de alrededor de 15 kDa a alrededor de 20 kDa de poli(ácido láctico) y un peso molecular promedio en número de alrededor de 4 kDa 15 a alrededor de 6 kDa de poli(etilen)glicol. 59. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 158, que además comprende alrededor de 0.2 a alrededor de 30 por ciento en peso de copolímero de ácido poli(láctico)—poli(etilen)glicol funcionalizado con un ligando de direccionamiento. 20 60. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 158, que además comprende alrededor de 0.2 a alrededor de 30 por ciento en peso de copolímero de ácido poli(láctico)—ácido co—poli(glicólíco)—poli(etilen)glicol funcionalizado con un ligando de direccionamiento. 226 61. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 59 o 60, donde el ligando de direccionamiento está covalentemente ligado al poli(etilen)glicol. 62. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 161, donde el ácido hidrófrobo es un polielectrólito. 5 63. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 62, donde el polielectrólito es seleccionado del grupo que consiste en un poli(ác¡do estireno sulfónlco), pollácldo pollacrílico y ácido polimetacríllco. 64. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 163, donde el ácido sustancialmente hidrófobo es una mezcla de dos o más ácidos 10 sustancialmente hidrófobos. 65. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 64, que comprende una mezcla de dos ácidos sustancialmente hidrófobos. 66. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 65, donde los dos ácidos sustancialmente hidrófobos son ácido oleico y ácido cólico. 15 67. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 64, que comprende una mezcla de tres ácidos sustancialmente hidrófobos. 68. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 64, que comprende una mezcla de cuatro ácidos sustancialmente hidrófobos. 69. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 64, que comprende 20 una mezcla de cinco ácidos sustancialmente hidrófobos. 70. Una nanopartícula terapéutica preparada por el proceso que comprende las etapas de:la emulsión de una primera fase orgánica que comprende un primer 227 polímero, un agente terapéutico y un ácido sustancialmente hidrófobo, de modo de formar una fase de emulsión;el apagado de la fase de emulsión de modo de formar una fase apagada;y la filtración de la fase apagada a fin de recuperar las nanopartículas 5 terapéuticas, donde el agente terapéutico es 1-(4-{[4-(dimet¡lam¡no)piperid¡n-1il]carbonil}fenil)—3—[4—(4,6—dimorfolin—4—il—1,3,5—triazin—2—il)fenil]urea o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 71. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 70, donde el ácido hidrófrobo es un ácido graso. 10 72. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 71, donde el ácido graso es un ácido graso saturado seleccionado del grupo que consiste en;ácido caproico, ácido enántico, ácido caprílico, ácido pelargónico, ácido cáprico, ácido undecanoico, ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido nonadecílico, ácido 15 araquídico, ácido heneicosílico, ácido behénico, ácido tricosílico, ácido lignocérico, ácido pentacosílico, ácido cerótico, ácido heptacosílico, ácido montánico, ácido nonacosílico, ácido melísico, ácido henatriacontílico, ácido lacceroico, ácido psílico, ácido gédico, ácido ceroplástico, ácido hexatriacontílico, y sus combinaciones. 20 73. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 71, donde el ácido graso es un ácido graso omega-3 seleccionado del grupo que consiste en: ácido hexadecatrienoico, ácido alfa—linolénico, ácido estearidónico, ácido eicosatrienoico, ácido eicosatetraenoico, ácido eicosapentaenoico, ácido 228 heneicosapentaenoico, ácido docosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, ácido tetracosapentaenoico, ácido tetracosahexaenoico, y sus combinaciones. 74. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 71, donde el ácido graso es un ácido graso omega-6 seleccionado del grupo que consiste en: ácido linoleico, ácido gamma-linolénico, ácido eicosadienoico, ácido dihomo-gammalinolénico, ácido araquidónico, ácido docosadienoico, ácido adrénico, ácido docosapentaenoico, ácido tetracosatetraenoico, ácido tetracosapentaenoico, y sus combinaciones. 75. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 71, donde el ácido graso es un ácido graso omega-9 seleccionado del grupo que consiste en: ácido oleico, ácido eicosenoico, ácido Mead, ácido erúcico, ácido nervónico, y sus combinaciones. 76. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 75, donde el ácido graso es ácido oleico. 77. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 71, donde el ácido graso es un ácido graso poliinsaturado seleccionado del grupo que consiste en: ácido ruménico, ácido α-caléndico, ácido β-caléndico, ácido jacárico, ácido aeleosteárico, ácido β-eleoesteárico, ácido catálpico, ácido punícico, ácido rumelénico, ácido α-parinárico, ácido β-parinárico, ácido bosseo pentaenoico, ácido pinolénico, ácido podocárpico, y sus combinaciones. 78. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 70, donde el ácido hidrófrobo es un ácido biliar. 79. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 78, donde el ácido 229 biliar es seleccionado del grupo que consiste en ácido quenodesoxicólico, ácido ursodesoxicólico, ácido desoxicólico, ácido hicólico, ácido beta-muricólico, ácido cólico, ácido litocólico, un ácido biliar conjugado con aminoácido, y sus combinaciones. 5 80. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 79, donde el ácido biliar es ácido cólico. 81. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 79, donde el ácido biliar conjugado con aminoácido es un ácido biliar conjugado con glicina o un ácido biliar conjugado con taurina. 10 82. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 70, donde el ácido hidrófrobo es seleccionado del grupo que consiste en ácido dioctil sulfosuccínico, ácido 1-hidrox¡-2-naftoico, ácido dodecilsulfúrico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido pamoico, ácido undecanoico, y sus combinaciones. 15 83. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 82, donde el ácido hidrófrobo es ácido pamoico. 84. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 70—83, donde el ácido hidrófrobo tiene un peso molecular de entre alrededor de 200 Da y alrededor de 800 Da. 20 85. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 70-84, donde la nanopartícula terapéutica retiene sustancialmente el agente terapéutico durante por lo menos 1 minuto cuando se coloca en una solución de regulador de fosfato a 37°C. 230 86. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 70-84, donde la nanopartícula terapéutica libera sustancialmente de inmediato menos de alrededor de 30% del agente terapéutico cuando se coloca en una solución de regulador de fosfato a 37°C. 5 87. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 70-84, donde la nanopartícula terapéutica libera alrededor de 10 a alrededor de 45% del agente terapéutico durante alrededor de 1 hora cuando se coloca en una solución de regulador de fosfato a 37°C. 88. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 10 70-84, donde la nanopartícula terapéutica libera alrededor de 0.01 a alrededor de 15% del agente terapéutico durante alrededor de 4 horas cuando se coloca en una solución de regulador de fosfato a 37°C. 89. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 70-84, donde la nanopartícula terapéutica libera alrededor de 0.01 a alrededor de 15 15% del agente terapéutico durante alrededor de 10 horas cuando se coloca en una solución de regulador de fosfato a 37°C. 90. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 70-84, donde la nanopartícula terapéutica libera alrededor de 0.01 a alrededor de 25% del agente terapéutico durante alrededor de 20 horas cuando se coloca en 20 una solución de regulador de fosfato a 37°C. 91. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 70-84, donde la nanopartícula terapéutica libera alrededor de 1 a alrededor de 40% del agente terapéutico durante alrededor de 40 horas cuando se coloca en 231 una solución de regulador de fosfato a 37°C. 92. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 70-84, donde la nanopartícula terapéutica tiene un perfil de liberación que es sustancialmente el mismo que un perfil de liberación para una nanopartícula de 5 control que es sustancialmente igual a la nanopartícula terapéutica excepto que no contiene un ácido graso o ácido biliar. 93. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 70-92, donde el primer polímero es copolímero de ácido poli(láctico)— poli(etilen)glicol. 10 94. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 70-92, donde el primer polímero es copolímero de ácido poli(láct¡co)-ácldo copoli(glicólico)—poli(etilen)glicol. 95. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 70-94, donde el ácido sustancialmente hidrófobo es una mezcla de dos o más 15 ácidos sustancialmente hidrófobos. 96. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 95, que comprende una mezcla de dos ácidos sustancialmente hidrófobos. 97. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 95, que comprende una mezcla de tres ácidos sustancialmente hidrófobos. 20 98. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 95, que comprende una mezcla de cuatro ácidos sustancialmente hidrófobos. 99. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 95, que comprende una mezcla de cinco ácidos sustancialmente hidrófobos. 232 100. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1, 5-93, o 95-99 donde el polímero es PLA-PEG, y la relación molar de PLA-PEG es 5:1. 101. Una nanopartícula terapéutica preparada por el proceso que 5 comprende las etapas de: la combinación de una primera fase orgánica con una primera solución acuosa para formar una segunda fase;la emulsión de la segunda fase a fin de formar una fase de emulsión, donde la fase de emulsión comprende un primer polímero, agente terapéutico, y un ácido 10 sustancialmente hidrófobo;el apagado de la fase de emulsión de modo de formar una fase apagada;y la filtración de la fase apagada a fin de recuperar las nanopartículas terapéuticas, donde el agente terapéutico es 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1il]carbonil}fenil)—3—[4—(4,6—dimorfolín—4—il—1,3,5—triazin—2—il)fenil]urea, la primera 15 fase orgánica comprende el agente terapéutico y ácido pamoico en una relación en peso de agente terapéutico a ácido pamoico de alrededor de 11:1, y PLA-PEG (en una relación molar de 16:5) en una relación en peso de agente terapéutico a PLA-PEG de alrededor de 1:3, en un solvente orgánico que comprende bencil alcohol y etil acetato en una relación en peso de bencil alcohol a etil acetato de 20 alrededor de 1.25;y la primera solución acuosa comprende un polioxietileno (100) estearil éter disuelto en bencil alcohol en una relación en peso de 0.005:1;y la combinación de la primera fase orgánica y la primera fase acuosa en una relación en peso de alrededor de 1:5 para formar una segunda fase;la emulsión de la 233 segunda fase de allí formada, y el apagado de la fase de emulsión con ácido cítrico, 0,1 M, en solución acuosa a pH 4.5;y la concentración del producto resultante. 102. Una nanopartícula terapéutica de 1-(4-¿[4-(dimetilamino)p¡perid¡n5 1—il]carbonil}fenil)—3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il—1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea o su sal farmacéuticamente aceptable. 103. Una nanopartícula terapéutica que comprende un agente terapéutico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un polímero seleccionado de copolímero de dibloque de ácido poli(láctico)—poli(etilen)glicol o un copolímero de 10 dibloque de pol¡(ác¡do láctlco-ácido co—glicólico)—poli(etilen)glicol y sus combinaciones, donde el agente terapéutico es 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin1—il]carbonil}fenil)—3—[4—(4,6—dimorfolin—4—il—1,3,5—triazin—2—il)fenil]urea o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 104. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 115 69, 102, o 103, donde se presenta adicionalmente un ligando de direccionamiento, que es PLA-PEG-GL, donde GL tiene la siguiente estructura: ¿NH 105. La nanopartícula terapéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-69 o 102-104, que además comprende un solubilizador. 20 106. La nanopartícula terapéutica de acuerdo con la reivindicación 105, 234 donde el solubilizador es polisorbato 80. 107. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 105, donde el solubilizador es polioxletlleno (100) estearil éter. 108. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 15 107, donde el agente terapéutico es 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1il]carbonil}fenil)—3-[4-(4,6-dimorfolin-4- ¡1-1,3,5-triazin—2-¡l)fenil]urea. 109. Una composición farmacéutica que comprende una nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-108 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 10 110. La composición farmacéutica de la reivindicación 109 que comprende una pluralidad de nanopartículas terapéuticas. 111. La composición farmacéutica de la reivindicación 109 o 110, que además comprende un sacárido. 112. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 15 109-111, que además comprende una ciclodextrina. 113. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 111 o 112, donde el sacárido es un disacárido seleccionado del grupo que consiste en sacarosa, trehalosa y una de sus mezclas. 114. Un método de tratamiento de cáncer en un sujeto que lo necesita, 20 que comprende la administración, al sujeto, de una cantidad terapéuticamente eficaz de una nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1108 o una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 109113. 235 115. El método de la reivindicación 114, donde el cáncer es leucemia mielógena crónica. 116. El método de la reivindicación 114, donde el cáncer es tumor estromal gastrointestinal. 5 117. El método de la reivindicación 114, donde el cáncer es seleccionado del grupo que consiste en leucemia mielomonocítica crónica, síndrome hipereosinófilo, carcinoma de célula renal, carcinoma hepatocelular, leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma de Philadelphia, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer pancreático, cáncer de mama, un tumor sólido, 10 cáncer de cabeza y cuello y linfoma de células de manto. 118. El método de la reivindicación 117, donde el cáncer es cáncer de mama. 119. Un proceso para la preparación de una nanopartícula terapéutica, que comprende las etapas de: 15 la combinación de una primera fase orgánica con una primera solución acuosa para formar una segunda fase;la emulsión de la segunda fase a fin de formar una fase de emulsión, donde la fase de emulsión comprende un primer polímero, agente terapéutico y un ácido sustancialmente hidrófobo;20 el apagado de la fase de emulsión de modo de formar una fase apagada;y la filtración de la fase apagada a fin de recuperar las nanopartículas terapéuticas, donde el agente terapéutico es 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1il]carbonil}fenil)—3—[4—(4,6—dimorfolin—4—il—1,3,5—triazin—2—il)fenil]urea o una de 236 sus sales farmacéuticamente aceptables. 120. El proceso de la reivindicación 119, que además comprende la combinación del agente terapéutico y el ácido sustancialmente hidrófobo en la segunda fase antes de la emulsión de la segunda fase. 5 121. El proceso de la reivindicación 120, donde el agente terapéutico y el ácido sustancialmente hidrófobo forman un par de Iones hidrófobos antes de la emulsión de la segunda fase. 122. El proceso de la reivindicación 120, donde el agente terapéutico y el ácido sustancialmente hidrófobo forman un par de iones hidrófobos antes o 10 durante la emulsión de la segunda fase. 123. El proceso de la reivindicación 119, que además comprende la combinación del agente terapéutico y el ácido sustanclalmente hidrófobo en la segunda fase en forma sustancialmente concurrente con la emulsión de la segunda fase. 15 124. El proceso de la reivindicación 119, donde el primera fase orgánica comprende el agente terapéutico, y la primera solución acuosa comprende el ácido sustancialmente hidrófobo. 125. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 119-124, donde el agente terapéutico, cuando es protonado, tiene un primer pK a , el ácido 20 sustancialmente hidrófobo tiene un segundo pK a , y la fase de emulsión es apagada con una solución acuosa que tiene un pH Igual a una unidad pKa entre el primer pK a y el segundo pK a . 126. El proceso de la reivindicación 125, donde la fase apagada tiene un 237 pH igual a una unidad pKa entre el primer pK a y el segundo pK a . 127. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 119-126, donde el agente terapéutico, cuando es protonado, tiene un primer pK a , el ácido sustancialmente hidrófobo tiene un segundo pK a , y la primera solución acuosa 5 tiene un pH igual a una unidad pKa entre el primer pK a y el segundo pK a . 128. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 125-127, donde el pH es igual a una unidad pKa que es aproximadamente equidistante entre el primer pK a y el segundo pK a . 129. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 119-128, donde el 10 agente terapéutico es 1—(4—{[4—(d¡met¡lamino)piper¡din—1—il]carbonil}fen¡l)—3—[4— (4,6—dimorfolin—4—íl—1,3,5—triazin—2—¡l)fen¡l]urea. 238
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