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MA39734B1

Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using same

Abstract

The present invention relates, in general, to nanoparticles comprising a substantially hydrophobic acid and a therapeutic agent (1- (4 - {[4- (dimethylamino) piperidin-1-yl] carbonyl} phenyl) -3- [4 - (4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl) phenyl] urea), or pharmaceutically acceptable salts thereof, and a polymer. Other aspects relate to methods of making and using such nanoparticles.

Term

No projected expiry on record.

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  4. Today

4 claims: 1 independent, 3 dependent

  1. 1
    REVENDICATIONS 1. Nanoparticule thérapeutique comprenant :un acide essentiellement hydrophobe ;un agent thérapeutique, où le pKa de !'agent thérapeutique protoné est d'au moins environ 1 unité de pKa plus élevé que le pKa de !'acide hydrophobe ;et un polymère choisi parmi un copolymère diséquencé acide poly (lactique) -poly (éthylène)glycol ou un copolymère diséquencé poly(acide lactique-co-acide glycolique)-poly(éthylène)glycol et une de leurs combinaisons ;dans laquelle !'agent thérapeutique est la 1-(4-((4(diméthylamino)pipéridine-l-yl)carbonyl}phenyl)-3-(4-(4,6-dimorpholine-4-yl-l,3,5-triazine-2-yl)phényl]urée ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
  2. 2
    Nanoparticule thérapeutique selon la revendication 1, dans laquelle le rapport molaire de !'acide essentiellement hydrophobe à !'agent thérapeutique se situe dans la plage allant d'environ 0,25:1 à environ 2:1.
  3. 3
    Nanoparticule thérapeutique selon la revendication 2, comprenant environ 0,2 à environ 25 pour cent en poids de !'agent thérapeutique et environ 50 à environ 99,75 pour cent en poids du polymère et où la nanoparticule comprend environ 10 à environ 30 pour cent en poids de poly(éthylène)glycol. 4٠ Nanoparticule thérapeutique selon la revendication 1, comprenant environ 0,05 à environ 30 pour cent en poids de 1'acide essentiellement hydrophobe ; environ 0,2 à environ 25 pour cent en poids de !'agent thérapeutique ; et environ 50 à environ 99,75 pour cent en poids du polymère, où la nanoparticule thérapeutique comprend environ 10 à environ 30 pour cent en poids de poly(éthylène)glycol. 5. Nanoparticule thérapeutique selon !'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle !'acide essentiellement hydrophobe et !'agent thérapeutique forment une paire d'ions hydrophobes dans la nanoparticule thérapeutique. I 39734Β1 2 3 116 547 15713285.3 6. Nanoparticule thérapeutique selon !'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle l'acide essentiellement hydrophobe est un acide gras, de préférence dans laquelle !'acide gras est un acide gras oméga-9 choisi dans le groupe constitue par :!'acide oleique, l'acide eicosenoique, !'acide d'hydromel, 1'acide erucique, 1'acide nervonique, et leurs combinaisons - 7. Nanoparticule thérapeutique selon !'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle !'acide hydrophobe est un acide biliaire, de préférence dans laquelle !'acide biliaire est choisi dans le groupe constitué par !'acide chénodésoxycholique, !'acide ursodesoxycholique, !'acide desoxycholique, !'acide hycholique, )'acide béta-muricholique, !'acide cholique, !'acide lithocholique, un acide biliaire conjugué à un acide aminé, et leurs combinaisons. 8. Nanoparticule thérapeutique selon !'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle !'acide hydrophobe est choisi dans le groupe constitué par !'acide dioctylsulfosuccinique, l'acide l-hydroxy-2-naphtoïque, !'acide dodecylsulfurique, !'acide naphtalene-l,5-disulfonique, 1'acide naphtalène-2-sulfonique, 1'acide pamoique, 1'acide undecanoique, et leurs combinaisons. 9. Nanoparticule thérapeutique selon la revendication 8, dans laquelle !'acide hydrophobe est !'acide pamoique. 10. Nanoparticule thérapeutique selon la revendication 1 comprenant : !'acide essentiellement hydrophobe acide pamoique ;!'agent thérapeutique 1- (4-{ [4-(dimethylamino)piperidine1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpho!ine-4-yl-l, 3,5triazine-2-yl) phenyl]urée ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ,- et un polymère choisi parmi le copolymère diséquencé acide poly(lactique)-poly(éthylène)glycol ou un copolymère diséquencé poly(acide lactique-co-acide glycolique)-poly(éthylène)glycol et une de leurs combinaisons ;HR 39734Β1 3 3 116 547 15713285.3 où le rapport molaire de !'acide pamoique à !'agent thérapeutique se situe dans la plage allant d'environ 0,25:1à environ 2:1. 11. Nanoparticule thérapeutique selon !'une quelconque des revendications 1 à 10, comprenant en outre environ 0,2 à environ 30 pour cent en poids de copolymère acide poly(lactique)-poly (éthylène) glycol ou acide poly(lactique)-COacide poly(glycolique)-poly(éthylène)glycol fonctionnalisé avec un ligand de ciblage. 12. Nanoparticule thérapeutique selon 1'une quelconque des revendications 1 à 11, dans laquelle !'acide essentiellement hydrophobe est un mélange de deux acides essentiellement hydrophobes, de préférence dans laquelle les deux acides essentiellement hydrophobes sont !'acide oléique et !'acide cholique. 13. Nanoparticule thérapeutique selon !'une quelconque des revendications 1 à 12, dans laquelle un ligand de ciblage est de plus présent et est le PLA-PEG-GL, où GL a la structure suivante : 14. Nanoparticule thérapeutique selon 1'une quelconque des revendications 1 à 13, dans laquelle les nanoparticules comprennent environ 1 à environ 20 pour cent en poids de !'agent thérapeutique, par exemple environ 1, environ 2, environ 3, environ 4, environ 5, environ 6, environ 7, environ 8, environ 9, environ 10, environ 11, environ 12, environ 13, environ 14, environ 15, environ 16, environ 17, environ 18, environ 19 ou environ 20 pour cent en poids de !'agent thérapeutique. 15. Composition pharmaceutique comprenant une nanoparticule thérapeutique selon !'une quelconque des revendications 1 à 14 et un excipient pharmaceutiquement acceptable. I 39734Β1
  4. 4
    4 3 116 547 15713285.3 16. Nanoparticule thérapeutique selon 1'une quelconque des revendications 1 à 14 ou composition pharmaceutique selon la revendication 15 pour utilisation dans le traitement du cancer, de préférence où le cancer est choisi dans le groupe constitue par la leucémie myelogêne chronique, la leucémie myélomonocytaire chronique, le syndrome hyperéosinophile, le carcinome de cellule rénale, le carcinome hépatocellulaire, la leucémie lymphoblastique aigue positive du chromosome de Philadelphie, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer pancréatique, le cancer du sein, une tumeur solide, la tumeur stromale gastrointestinale, le cancer de la tête et du cou et le lymphome à cellules du manteau. 17. Nanoparticule thérapeutique selon !'une quelconque des revendications 1 à 14 ou composition pharmaceutique selon la revendication 15 pour utilisation dans le traitement du carcinome endométrial, du glioblastome, du cancer de la prostate, du cancer rénal, du carcinome du poumon à petites cellules, du méningiome, du cancer de la tête et du cou, du cancer de la thyroïde, du cancer de la vessie, du cancer colorectal, du cancer du sein ou du mélanome. 18. Procédé de préparation d'une nanoparticule thérapeutique selon !'une quelconque des revendications 1 à 14 comprenant les étapes de :combinaison d'une première phase organique avec une première solution aqueuse pour former une seconde phase ;émulsification de la seconde phase pour former une phase d'émulsion, où la phase d'émulsion comprend un premier polymère, un agent thérapeutique et un acide essentiellement hydrophobe ,٠ désactivation de la phase d'émulsion formant ainsi une phase désactivée ,٠ et filtration de la phase désactivée pour récupérer les nanoparticules thérapeutiques, où !'agent thérapeutique est la 1-(4-{[4-(dimethylamino)pipéridinelyl]carbonyl}phenyl) 3-(4-(4,6-dimorpho!ine-4-yl-l,3,5-triazine-2-yl)phényl]urée ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Independent claims4