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CU20160135A7

Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using same

Abstract

The present disclosure generally relates to nanoparticles comprising a substantially hydrophobic acid and a therapeutic agent (1- (4 - {[4- (dimethylamino) piperidin-1-yl] carbonyl} phenyl) -3- [4- (4, 6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl) phenyl] urea), or their pharmaceutically acceptable salts and a polymer. Other aspects include methods of making and using said nanoparticles.

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  1. 1
    Una nanopartícula terapéutica que comprende;de 0.05 a 30 por ciento en peso de un ácido sustancialmente hidrófobo;de 0.2 a 25 por ciento en peso de un agente terapéutico;donde el pK a del agente terapéutico protonado es r de 1.0 unidades pKa mayor que el pK a del ácido hidrófrobo;y de 50 a alrededor de 99.75 por ciento en peso de un polímero seleccionado de copolímero de dibloque de ácido poli(láctico)—poli(etilen)ghcol o un copolímero de dibloque de poli(ácido láctico-ácido co-glicóhco)poli(etilen)ghcol y sus combinaciones, donde la nanopartícula terapéutica comprende de 10 a 30 por ciento en peso de poli(etilen)ghcol, donde el agente terapéutico es 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6dimorfolin—4—¡I—1,3,5—triazin—2—il)fenil]urea o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,en el que la sal farmacéuticamente aceptable es acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, dihidrocloruro, difosfato, hidrobromuro, hidrocloruro, lactato, maleato, mesilato, oleato, fosfato o ptoluenosulfonato
  2. 2
    2 La nanopartícula terapéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende1-(4-{[4-(dimetilam¡no)p¡perid¡n-1-¡l]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6dimorfolin-4-il-1,3,5—triazin—2—il)feníl]urea;y PLA-PEG (en una relación molar de 16 5) en una relación en peso de alrededor de 17 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4(4,6—dimorfolin—4—ii—1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea PLA-PEG
  3. 3
    La nanopartícula terapéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:189 1 —(4—{[4—(dimetilamino)piperidin—1 —il]carbonil}fenil)—3—[4—(4,6— dimorfolin-4-il-1,3,5—triazin—2—il)fenil]urea;y PLA-PEG (en una relación molar de 16:5) en una relación en peso de 1:14 de 1-(4—{[4-(dimetilamino)p¡perid¡n-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,65 dimorfolin—4—¡1—1,3,5—triazin—2—il)fenil]urea. PLA-PEG.
  4. 4
    La nanopartícula terapéutica de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende' 1-(4-{[4-(dimet¡lamino)piper¡din-1-¡l]carbon¡l}fenil)-3-[4-(4,6dimorfolin—4—¡I—1,3,5—triazin—2—¡l)fenil]urea; 10 y PLA-PEG (en una relación molar de 16:5) en una relación en peso de 1 3 de 1 —(4—[[4—(dimetilamino)piperidin—1 —il]carbonil}fenil)—3—[4—(4,6— dimorfolin-4-il—1,3,5-tr¡azin-2-il)fenil]urea'PLA-PEG.
  5. 5
    5 Una nanopartícula terapéutica que comprende' 0.2 a 25 por ciento en peso de un agente terapéutico; 15 un ácido sustancialmente hidrófobo, donde la relación molar del ácido sustanclalmente hidrófobo al agente terapéutico varía de 0 25:1 a 2 1 y donde el pKa del agente terapéutico protonado es de 1.0 unidades pKa mayor que el pK a del ácido hidrófrobo;y 50 a 99.75 por ciento en peso de un polímero seleccionado de 20 copolímero de dibloque de ácido poli(láctico)—poli(et¡len)glicol o un copolímero de dibloque de poli(ácido láctlco-ácido co—glicólico)—poli(et¡len)glicol y sus combinaciones, donde la nanopartícula terapéutica comprende de 10 a 30 por ciento en peso de poli(etilen)glicol, donde el agente terapéutico es 1-(4—{[4(dimetilamino)piper¡din-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-¡l-1,3,525 triazin—2—¡l)fenil]urea o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, En el que la sal farmacéuticamente aceptable es acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, dihidrocloruro, difosfato, hidrobromuro, hidrocloruro, 190 lactato, maleato, mesilato, oleato, fosfato o p-toluenosulfonato .
  6. 6
    Una nanopartícula terapéutica que comprende:un ácido sustanclalmente hidrófobo, un agente terapéutico;donde el pK a del agente terapéutico protonado es de 1.0 unidades pKa mayor que el pK a del ácido hidrófrobo;y un polímero seleccionado de copolímero de díbloque de ácido poh(láct¡co)-pol¡(etílen)ghcol o un copolímero de dibloque de poli(ác¡do láctico— ácido co—glicólico)—poli(etilen)glicol y sus combinaciones, donde el agente terapéutico es 1-(4-{[4-(d¡metilamino)p¡per¡din-1-¡l]carbon¡l}fenil)-3-[4-(4,6dimorfolin—4—il—1,3,5—triazin—2—¡l)fenil]urea o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, En el que la sal farmacéuticamente aceptable es acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, dihidrocloruro, difosfato, hidrobromuro, hidrocloruro, lactato, maleato, mesilato, oleato, fosfato o ptoluenosulfonato
  7. 7
    Una nanopartícula terapéutica que comprende:un agente terapéutico;un ácido sustancialmente hidrófobo, donde la relación molar del ácido sustancialmente hidrófobo al agente terapéutico varía de 0.25:1 a 2:1 y donde el pKa del agente terapéutico protonado es de 1.0 unidades pKa mayor que el pK a del ácido hidrófrobo, y un polímero seleccionado de copolímero de dibloque de ácido poh(láctico)—poli(etilen)glicol o un copolímero de dibloque de poli(ácido lácticoácido co—glicólico)—poli(etilen)glicol y sus combinaciones, y, donde el agente terapéutico es 1-(4—{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6dimorfoiin—4—il—1,3,5—triazin—2—ii)fenil]urea o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, En el que la sal farmacéuticamente aceptable es acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, dihidrocloruro, difosfato, 191 hidrobromuro, hidrocloruro, lactato, maleato, mesilato, oleato, fosfato o ptoluenosulfonato.
  8. 8
    La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 5 o 7, donde la relación molar del ácido sustancialmente hidrófobo al agente terapéutico es de 5 0.5-1 a 1.5:1.
  9. 9
    La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 5 o 7, donde la relación molar del ácido sustancialmente hidrófobo al agente terapéutico es de 0 25:1 a 1.1.
  10. 10
    La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 5 o 7, donde la 10 relación molar del ácido sustancialmente hidrófobo al agente terapéutico es de 0 75 1 a 1 25 1.
  11. 11
    11 La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde el pK a del agente terapéutico protonado es de 2.0 unidades pKa mayor que el pK a del ácido hidrófrobo. 15 12 La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde el pK a del agente terapéutico protonado es de 4 0 unidades pKa mayor que el pK a del ácido hidrófrobo 13. Una nanopartícula terapéutica que comprende:un par de iones hidrófobos que comprende un ácido hidrófrobo y agente 20 terapéutico;donde la diferencia entre el pKa del agente terapéutico protonado y el ácido hidrófrobo es de 1.0 unidades pKa o mayor;y de 50 a 99.75 por ciento en peso de un copolímero de dibloque de ácido poli(láctico)-poh(etilen)glicol, donde el copolímero de ácido poli(láctico)poli(etilen)glicol tiene un peso molecular promedio en número de 15 kDa a 20 25 kDa de poli(ácido láctico) y un peso molecular promedio en número de 4 kDa a 6 kDa de poli(et¡len)glicol, donde el agente terapéutico es 1-(4-{[4(d¡metilamino)piperidin—1—¡l]carbonil}fenil)—3—[4—(4,6—dimorfohn—4—il—1,3,5— 192 triazin-2-il)fenil]urea o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, En el que la sal farmacéuticamente aceptable es acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, dihidrocloruro, difosfato, hidrobromuro, hidrocloruro, lactato, maleato, mesilato, oleato, fosfato o p-toluenosulfonato. 5 14 La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 13, donde la diferencia entre el pKa del agente terapéutico protonado y el ácido hidrófrobo es de 2.0 unidades pKa 15. La nanopartícula terapéutica de ia reivindicación 13, donde la diferencia entre el pKa del agente terapéutico protonado y el ácido hidrófrobo 10 es de 4.0 unidades pKa 16. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, 6 o 11-15, que comprende de 0 05 a 20 por ciento en peso del ácido hldrófrobo. 17. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 15 1-16, donde el ácido sustanclalmente hidrófobo tiene un logP que varía de 2 a 18 La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-16, donde el ácido sustancialmente hidrófobo tiene un logP que varía de 4 a 20 19. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-18, donde el ácido sustancialmente hidrófobo tiene un pK a en agua de -1 0 a 5.0. 20. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-18, donde el ácido sustancialmente hidrófobo tiene un pK a en agua de 2 0 a 25 5 0 21. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-20, donde el ácido sustancialmente hidrófobo y el agente terapéutico forman 193 un par de iones hidrófobos en la nanopartícula terapéutica. 22 La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-21, donde el ácido hidrófrobo es un ácido graso. 23. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 22, donde el ácido graso es un ácido graso saturado seleccionado del grupo que consiste en;ácido caproico, ácido enántico, ácido caprílico, ácido pelargónico, ácido cáprico, ácido undecanoico, ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido nonadecílico, ácido araquídico, ácido heneicosílico, ácido behénico, ácido tricosílico, ácido lignocérico, ácido pentacosílico, ácido cerótico, ácido heptacosílico, ácido montámco, ácido nonacosílico, ácido melísico, ácido henatriacontíhco, ácido lacceroico, ácido psílico, ácido gédico, ácido ceroplástico, ácido hexatriacontílico, y sus combinaciones. 24. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 22, donde el ácido graso es un ácido graso omega-3 seleccionado del grupo que consiste en: ácido hexadecatrienoico, ácido alfa-linolénico, ácido estearidónico, ácido eicosatrienoico, ácido eicosatetraenoico, ácido eicosapentaenoico, ácido heneicosapentaenoico, ácido docosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, ácido tetracosapentaenoico, ácido tetracosahexaenoico, y sus combinaciones. 25. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 22, donde el ácido graso es un ácido graso omega-6 seleccionado del grupo que consiste en. ácido linoleico, ácido gamma-hnolénico, ácido eicosadienolco, ácido dlhomo-gamma-linolénico, ácido araquidónico, ácido docosadienoico, ácido adrénico, ácido docosapentaenoico, ácido tetracosatetraenoico, ácido tetracosapentaenoico, y sus combinaciones. 26. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 22, donde el ácido graso es un ácido graso omega-9 seleccionado del grupo que consiste 194 en. ácido oleico, ácido eicosenoico, ácido Mead, ácido erúcico, ácido nervónico, y sus combinaciones. 27 La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 26, donde el ácido graso es ácido oleico. 28 La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 27, donde la relación en peso de 1—(4—{[4—(d¡metilamino)piper¡din—1—il]carbonil}fenil)—3—[4— (4,6—dimorfolin—4—il—1,3,5—triazin—2—il)fen¡l]urea un ácido oleico es de 6:1. 29 La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 22, donde el ácido graso es un ácido graso pollinsaturado seleccionado del grupo que consiste en: ácido ruménico, ácido α-caléndico, ácido β-caléndico, ácido jacárico, ácido α-eleosteárico, ácido β-eleoesteárico, ácido catálpico, ácido punícico, ácido rumelénico, ácido α-parinárico, ácido β-parinárico, ácido bosseo pentaenoico, ácido pinolénico, ácido podocárpico, y sus combinaciones. 30 La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-22, donde el ácido hldrófrobo es un ácido biliar. 31 La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 30, donde el ácido biliar es seleccionado del grupo que consiste en ácido quenodesoxicólico, ácido ursodesoxicólico, ácido desoxicólico, ácido hicólico, ácido betamuricólico, ácido cólico, ácido litocólico, un ácido biliar conjugado con aminoácido, y sus combinaciones. 32 La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 31, donde el ácido biliar es ácido cólico. 33 La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 31, donde el ácido biliar conjugado con aminoácido es un ácido biliar conjugado con glicina o un ácido biliar conjugado con taurina. 34. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 195 1-21, donde el ácido hidrófrobo es seleccionado del grupo que consiste en ácido dioctil sulfosuccínico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido dodecilsulfúrico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido pamoico, ácido undecanoico, y sus combinaciones. 5 35. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 34, donde el ácido hidrófrobo es ácido pamoico. 36. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 35, donde la relación en peso de 1—(4—{[4—(dimetiíam¡no)p¡per¡d¡n—1—iI]carbon¡I}fen¡l)—3—[4— (4,6—dimorfolin—4—il—1,3,5—triazin—2—il)fenii]urea a ácido pamoico es de 1 8:1 10 37. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-36, que comprende de 1 a 20 por ciento en peso del agente terapéutico. 38. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-36, que comprende de 2 a 20 por ciento en peso del agente terapéutico 39. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 15 1-36, que comprende de 4 a 20 por ciento en peso del agente terapéutico. 40. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-36, que comprende de 5 a 20 por ciento en peso del agente terapéutico. 41 La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-36, donde el ácido hidrófrobo tiene un peso molecular de 200 Da y 800 Da. 20 42 La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-41, donde el copolímero de ácido poh(láctico)—poh(et¡len)ghcol tiene una fracción de peso molecular promedio en número de ácido poli(láctico) de 0 6 a 0 95. 43 La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 25 1-41, donde el copolímero de ácido poli(láctico)-poh(etilen)glicol tiene una fracción de peso molecular promedio en número de ácido poli(láctico) de 0 6 a 0 8. 196 44. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-41, donde el copolímero de ácido poh(láctico)-poli(etilen)glicol tiene una fracción de peso molecular promedio en número de ácido poli(láctico) de 0.75 a 0.85 5 45. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1—41, donde el copolímero de ácido poli(láctico)-poli(etilen)glicol tiene una fracción de peso molecular promedio en número de ácido poli(láctico) de 0.7 a 0.9 46. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 10 1-45, donde la nanopartícula terapéutica comprende de 10 a 25 por ciento en peso de poh(etiien)glicol. 47 La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-45, donde la nanopartícula terapéutica comprende de 10 a 20 por ciento en peso de poli(etilen)glicol. 15 48. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-45, donde la nanopartícula terapéutica comprende de 15 a 25 por ciento en peso de poli(etiien)glicol. 49. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-45, donde la nanopartícula terapéutica comprende de 20 a 30 por ciento en 20 peso de poli(etilen)ghcol. 50 La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-49, donde el copolímero de ácido poli(láctico)—poli(etilen)glicol tiene un peso molecular promedio en número de 15 kDa a 20 kDa de poli(ácido láctico) y un peso molecular promedio en número de 4 kDa a 6 kDa de poli(etilen)glicol. 25 51. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-50, que además comprende de 0.2 a 30 por ciento en peso de copolímero de ácido poli(láctico)—poh(etilen)glicol funcionahzado con un ligando de 197 direccionamiento. 52. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-50, que además comprende de 0.2 a 30 por ciento en peso de copolímero de ácido poh(láct¡co)-ác¡do co—poli(glicólico)—poli(etilen)glícol funcionalizado con 5 un ligando de direccionamiento. 53 La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 51 o 52, donde el ligando de direccionamiento está covalentemente ligado al poli(et¡len)glicol 54 La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-53, donde el ácido hldrófrobo es un pohelectrólito 10 55. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 54, donde el polielectrólíto es seleccionado del grupo que consiste en un poli(ácido estireno sulfómco), políácido pohacrílíco y ácido pohmetacrílico 56 La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-55, donde el ácido sustancíalmente hidrófobo es una mezcla de dos o más 15 ácidos sustancialmente hidrófobos. 57. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 56, que comprende una mezcla de dos ácidos sustancialmente hidrófobos. 58. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 57, donde los dos ácidos sustancialmente hidrófobos son ácido oleico y ácido cólico. 20 59. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 56, que comprende una mezcla de tres ácidos sustancialmente hidrófobos. 60 La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 56, que comprende una mezcla de cuatro ácidos sustancialmente hidrófobos. 61 La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 56, que 25 comprende una mezcla de cinco ácidos sustancíalmente hidrófobos. 62 Una nanopartícula terapéutica preparada por el proceso que comprende las etapas de: 198 la emulsión de una primera fase orgánica que comprende un primer polímero, un agente terapéutico y un ácido sustancialmente hidrófobo, de modo de formar una fase de emulsión;Enfriamiento de la fase de emulsión a una temperatura de 0 ° C a 10 ° C, formando de este modo una fase de enfriamiento rápido;la filtración de la fase apagada a fin de recuperar las nanopartículas terapéuticas, donde el agente terapéutico es 1-(4-{[4-(dimetilamino)piper¡d¡n1 —il]carbonil}fen¡I)—3—[4—(4,6—dimorfolin—4—il—1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, En el que la sal farmacéuticamente aceptable es acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, dihidrocloruro, difosfato, hidrobromuro, hidrocloruro, lactato, maleato, mesilato, oleato, fosfato o ptoluenosulfonato. 63 La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 62, donde el ácido hidrófrobo es un ácido graso. 64. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 63, donde el ácido graso es un ácido graso saturado seleccionado del grupo que consiste en: ácido caproico, ácido enántico, ácido caprílico, ácido pelargónico, ácido cáprico, ácido undecanoico, ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido nonadecílico, ácido araquídico, ácido heneicosílico, ácido behénico, ácido tricosílico, ácido lignocérico, ácido pentacosílico, ácido cerótico, ácido heptacosílico, ácido montánico, ácido nonacosíhco, ácido melísico, ácido henatriacontílico, ácido lacceroico, ácido psílico, ácido gédico, ácido ceroplástico, ácido hexatriacontílico, y sus combinaciones. 65. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 63, donde el ácido graso es un ácido graso omega-3 seleccionado del grupo que consiste en- ácido hexadecatrienoico, ácido alfa—hnoiémco, ácido estearidónico, ácido 199 eicosatrienoico, ácido eicosatetraenoico, ácido eicosapentaenoico, ácido heneicosapentaenoico, ácido docosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, ácido tetracosapentaenoico, ácido tetracosahexaenoico, y sus combinaciones. 66 La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 63, donde el 5 ácido graso es un ácido graso omega-6 seleccionado del grupo que consiste en. ácido hnoleico, ácido gamma-linolénico, ácido eicosadienoico, ácido dihomo-gamma-linolénico, ácido araquidómco, ácido docosadienoico, ácido adrénico, ácido docosapentaenoico, ácido tetracosatetraenoico, ácido tetracosapentaenoico, y sus combinaciones. 10 67. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 63, donde el ácido graso es un ácido graso omega-9 seleccionado del grupo que consiste en' ácido oleico, ácido eicosenoico, ácido Mead, ácido erúcico, ácido nervónico, y sus combinaciones. 68 La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 67, donde el 15 ácido graso es ácido oleico. 69 La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 63, donde el ácido graso es un ácido graso polnnsaturado seleccionado del grupo que consiste en' ácido ruménico, ácido α-caléndico, ácido β-caléndico, ácido jacárico, ácido a-eleosteárico, ácido β-eleoesteárico, ácido catálpico, ácido 20 punícico, ácido rumelénico, ácido α-parinárico, ácido β-parinánco, ácido bosseo pentaenoico, ácido pinolémco, ácido podocárpico, y sus combinaciones. 70. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 62, donde el ácido hidrófrobo es un ácido biliar. 25 71. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 70, donde el ácido biliar es seleccionado del grupo que consiste en ácido quenodesoxicólico, ácido ursodesoxicólico, ácido desoxicólico, ácido hicólico, ácido beta200 muricólico, ácido cólico, ácido litocólico, un ácido biliar conjugado con aminoácido, y sus combinaciones. 72. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 71, donde el ácido biliar es ácido cólico 5 73 La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 71, donde el ácido biliar conjugado con aminoácido es un ácido biliar conjugado con glicina o un ácido biliar conjugado con taurina 74. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 62, donde el ácido hldrófrobo es seleccionado del grupo que consiste en ácido dloctll 10 sulfosuccínlco, ácido 1-h¡droxl-2-naftolco, ácido dodecilsulfúrlco, ácido naftaleno-1,5-dlsulfónlco, ácido naftaleno-2-sulfónlco, ácido pamoico, ácido undecanoico, y sus combinaciones. 75 La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 74, donde el ácido hldrófrobo es ácido pamoico 15 76. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 62-75, donde el ácido hldrófrobo tiene un peso molecular de 200 Da y 800 Da 77. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 62-76, donde el primer polímero es copolímero de ácido poli(láctico)— poh(etilen)ghcol. 20 78 La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 62-76, donde el primer polímero es copolímero de ácido poli(láctico)—ácido copoli(glicólico)—pol¡(etilen)gl¡col. 79 La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 62-78, donde el ácido sustanclalmente hidrófobo es una mezcla de dos o más 25 ácidos sustanclalmente hidrófobos. 80. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 79, que comprende una mezcla de dos ácidos sustancialmente hidrófobos 201 81 La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 79, que comprende una mezcla de tres ácidos sustancialmente hidrófobos. 82 La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 79, que comprende una mezcla de cuatro ácidos sustancialmente hidrófobos. 5 83 La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 79, que comprende una mezcla de cinco ácidos sustancialmente hidrófobos. 84 La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1, 5-77, o 79-83 donde el polímero es PLA-PEG, y la relación molar de PLAPEG es 5:1. 10 85 Una nanopartícula terapéutica preparada por el proceso que comprende las etapas de la combinación de una primera fase orgánica con una primera solución acuosa para formar una segunda fase, la emulsión de la segunda fase a una temperatura de de 0 0 C a 10 ° C, 15 fin de formar una fase de emulsión, donde la fase de emulsión comprende un primer polímero, agente terapéutico, y un ácido sustancialmente hidrófobo;el apagado de la fase de emulsión de modo de formar una fase apagada, y la filtración de la fase apagada a fin de recuperar las nanopartículas 20 terapéuticas, donde el agente terapéutico es 1-(4-{[4-(d¡met¡lamino)p¡per¡din1—¡l]carboml}fen¡l)—3-[4-(4,6-dimorfolin- 4—il—1,3,5-triazin-2-¡l)fenil]urea, la primera fase orgánica comprende el agente terapéutico y ácido pamoico en una relación en peso de agente terapéutico a ácido pamoico de 11.1, y PLA-PEG (en una relación molar de 16.5) en una relación en peso de agente terapéutico 25 a PLA-PEG de 1.3, en un solvente orgánico que comprende bencil alcohol y etil acetato en una relación en peso de bencil alcohol a etil acetato de 1 25;y la primera solución acuosa comprende un polioxietileno (100) estearil éter disuelto 202 en bencil alcohol en una relación en peso de 0.005:1, y la combinación de la primera fase orgánica y la primera fase acuosa en una relación en peso de 1:5 para formar una segunda fase;la emulsión de la segunda fase de allí formada, y el apagado de la fase de emulsión con ácido cítrico, 0,1 M, en solución 5 acuosa a pH 4.5;y la concentración del producto resultante. 86 Una nanopartícula terapéutica de 1—(4—{[4— (d¡metilamino)piperid¡n-1-¡l]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-d¡morfohn-4-il-1,3,5triazin-2-il)feml]urea o su sal farmacéuticamente aceptable, En el que la sal farmacéuticamente aceptable es acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, 10 dihidrocloruro, difosfato, hidrobromuro, hidrocloruro, lactato, maleato, mesilato, oleato, fosfato o p-toluenosulfonato. 87. Una nanopartícula terapéutica que comprende un agente terapéutico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un polímero 15 seleccionado de copolímero de dibloque de ácido poli(láctico)—poli(etilen)ghcol o un copolímero de dibloque de poli(ác¡do láctico-ácido co-glicólico)poii(etilen)glicol y sus combinaciones, donde el agente terapéutico es 1-(4-{[4(dimetilamino)piperid¡n—1 —il]carbonil}fenil)—3—[4—(4,6—dimorfolin—4—il—1,3,5— triazin—2—¡l)fen¡l]urea o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, En el 20 que la sal farmacéuticamente aceptable es acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, dihidrocloruro, difosfato, hidrobromuro, hidrocloruro, lactato, maleato, mesilato, oleato, fosfato o p-toluenosulfonato. 88. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 25 1-61, 86, o 87, donde se presenta adicionalmente un ligando de dlreccionamiento, que es PLA-PEG-GL, donde GL tiene la siguiente estructura: 203 89 La nanopartícula terapéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-61 o 86-88, que además comprende un solubilizador. 90. La nanopartícula terapéutica de acuerdo con la reivindicación 89, 5 donde el solubilizador es polisorbato 80 91. La nanopartícula terapéutica de la reivindicación 89, donde el solubilizador es pohoxietileno (100) estearil éter. 92. La nanopartícula terapéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-91, donde el agente terapéutico es 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-110 il]carbonil}fenil)—3—[4—(4,6—dimorfolin—4—il—1,3,5—triazin—2—il)fenil]urea. 93. Un proceso para la preparación de una nanopartícula terapéutica, que comprende las etapas de' la combinación de una primera fase orgánica con una primera solución 15 acuosa para formar una segunda fase;la emulsión de la segunda fase a fin de formar una fase de emulsión, donde la fase de emulsión comprende un primer polímero, agente terapéutico y un ácido sustancialmente hidrófobo;el apagado de la fase de emulsión a una temperatura deO ° C a 10 °C de 20 modo de formar una fase apagada;y la filtración de la fase apagada a fin de recuperar las nanopartículas terapéuticas, donde el agente terapéutico es 1-(4-{[4-(d¡metilam¡no)p¡peridin1 —il]carbonil}fenil)—3—[4—(4,6—dimorfolin—4—il—1,3,5-triazin-2-il)feml]urea o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, En el que la sal 25 farmacéuticamente aceptable es acetato, bencenosulfonato, benzoato, 204 bicarbonato, dihidrocloruro, difosfato, hidrobromuro, hidrocloruro, lactato, maleato, mesilato, oleato, fosfato o p-toluenosulfonato 94 El proceso de la reivindicación 93, que además comprende la 5 combinación del agente terapéutico y el ácido sustancialmente hidrófobo en la segunda fase antes de la emulsión de la segunda fase 95. El proceso de la reivindicación 94, donde el agente terapéutico y el ácido sustancialmente hidrófobo forman un par de iones hidrófobos antes de la emulsión de la segunda fase. 10 96 El proceso de la reivindicación 94, donde el agente terapéutico y el ácido sustancialmente hidrófobo forman un par de iones hidrófobos antes o durante la emulsión de la segunda fase. 97 El proceso de la reivindicación 94, que además comprende la combinación del agente terapéutico y el ácido sustancialmente hidrófobo en la 15 segunda fase en forma sustancialmente concurrente con la emulsión de la segunda fase 98. El proceso de la reivindicación 94, donde el primera fase orgánica comprende el agente terapéutico, y la primera solución acuosa comprende el ácido sustancíalmente hidrófobo 20 99 El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 93-98, donde el agente terapéutico, cuando es protonado, tiene un primer pK a , el ácido sustancíalmente hidrófobo tiene un segundo pK a , y la fase de emulsión es apagada con una solución acuosa que tiene un pH igual a una unidad pKa entre el primer pK a y el segundo pK a . 25 100. El proceso de la reivindicación 99, donde la fase apagada tiene un pH igual a una unidad pKa entre el primer pK a y el segundo pK a . 101. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 93-100, donde el 205 agente terapéutico, cuando es protonado, tiene un primer pK a , el ácido sustanclalmente hidrófobo tiene un segundo pK a , y la primera solución acuosa tiene un pH igual a una unidad pKa entre el primer pK a y el segundo pK a . 102. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 99-101, donde el 5 pH es Igual a una unidad pKa que es equidistante entre el primer pK a y el segundo pK a 103. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 93-102, donde el agente terapéutico es 1—(4—{[4—(dimet¡lamino)p¡per¡d¡n—1—il]carbonil}fenil)—3— [4—(4,6—dimorfolin—4—¡I—1,3,5-triazin- 2-il)fenil]urea. \GEUE Oí IC 1/13 ‘LOS POLÍMEROS INCLUYEN PLGA.-PEG, PLGA, PLA-PEG, PLA Y PLA-PEG-LIGANDO EMULSION GRUESA EMULSION FINA SOLUCION APAGADO AGUA FRÍA TWEEN 80 APAGADO DE PARTÍCULA APAGADO AGUA FRIA PARTICULAS ENDURECIDAS FILTRACION FLUJO TANGENCIAL ULTRAFILTRACION/DIAFILTR ACIÓN PARTICULAS PURIFICADAS PARTICULAS ESTERILES AGUA SACAROSA SUSPENSION DE PARTÍCULA FINAL FORMULACION FINAL VIALES PARA CONGELAMIENTO O LIOFILIZACIÓN FIG. 1 RUIZ SOTOLONGO MARIA LOURDES AGENTE OFICIAL 2/13 Ν ϋ LL 3/13 FIG. 2B MAR , AGENTE OF ' cb CHL 4/13 LIBERACIÓN IN VITRO DE AGENTE TERAPEUTICO DE FORMULACIONES A, B C oavusan ooun^dvuai 3±N3ov % 5/13 oo o co 3 ex «M LLI a» o o O LLI oc ω O o H O LLI Q. qc LLI H LLI ίο o o LL X •O o _i O O CQ 2 2 O -O O o 5 5 O O o: lli 5 g g 2^000 LL LL LL o ex (iiwon) ooi±n3dvya± aiNaov onoo LLI O'' O (Ώ LLI CC CQ O o o LL 100000 (iwon) ooiinadvyai 3±N3ov onoo FIG. 4 yGEIOE ÜF ICIAl 6/13 FIG. 5 OOVH3an OOI±n3dVy31 31N3OV % i l·' 7/13 LIBERACION IN VITRO PARA LOTES DE FORMULACION C APAGADOS EN REGULADOS DE ÁCIDO CÍTRICO, pH 4,5 oavaaan ooun^dvaai sínsov % FIG. 6 8/13 (είΛΙΙΛί) ΊνΗΟΑΠΙ Ν3ΙΛΙΠΊΟΑ FIG. 7 9/13 PORCENTAJE INHIBICION (pS6RP) MEDIA VOLUMEN TUMORAL (MM3) LIBERACION VELOZ (BA) CONTROL VEHICULO IA AHI 10 mg/kg formulación A 2 mg/kg formulación A 10 mg/kg formulación A 25 mg/kg 9/1OPR ». r ·· r ! ¡ J ! | ! p r ! J ! p ( p 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 ÚLTIMO DlA DOSIFICACIÓN Q4D DÍA POSIMPLANTE TUMORAL pS6 FIG. 8A 10/13 LIBERACIÓN MEDIA (OLEICO/TFA) PORCENTAJE INHIBICIÓN (pS6RP) MEDIA VOLUMEN TUMORAL (MM3) -W· CONTROL VEHÍCULO IA AHI 1U mg/kg Ά- formulación B 2 mg/kg formulación B 10 mg/kg formulación B 25 mg/kg 8/10PR 2/1 OCR 2.5002.2502,0001,750 1.5001.2501,000750500250032 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 A DÍA POSIMPLANTE TUMORAL FIG. 8B sotolo neo k LOURDES 11/13 LIBERACIÓN LENTA (PAMOATO) PORCENTAJE INHIBICIÓN (pS6RP) MEDIA VOLUMEN TUMORAL (MM3) 2.500 n 2.250 2,000 1,750 1.500 1.250 1,000 750 500 250 CONTROL VEHÍCULO TA API 10 mg/kg formulación q 1 o mg/kg FORMULACION q 25 mg/kg 4/10 PR Í'íí i ι i rm i i ι τ ι i 't i i ι i i 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 A DÍA POSIMPLANTE TUMORAL ÚLTIMO DÍA DOSIFICACIÓN FIG. 8C Tli i Z 3CTICL0 H3é MARI A LOOR 3 AGENTE OFICIAL
  12. 12
    12/13 Di O s D I2 LU 1600 1400 12001000800 600 400 200 LIBERACIÓN MEDIA (FORMULACIÓN Β) Ό vehículo n/a mg/kg PO/IV SID/Q4D BPD901+API 1/10 mg/mk PO/IV SID/Q4D -A-PD901 +formulación B 1 /10 mg/kg PO/IV SID/Q4D •♦-PD901 + formulación B 1/25 mg/kg PO/IV SID/Q4D VPD901 + formulación B 1 /50 mg/kg PO/IV SID/Q4D, •O-PD901 solo 1 mg/kg PO SID 32%(1+10API) 38%{1+1Q) 49% 901 • 69 %(1+2 5) V 95%(1+50) 16 20 22^ 26 DÍAS POSIMPLANTE DE CÉLULAS 1600 4400 4 1200 1000 800 600 400 LIBERACIÓN LENTA (FORMULACIÓN C) O vehículo n/a mg/kg PO/IV SID/Q4D B PD901+API 1/10 mg/mk PO/IV SID/Q4D A- PD901+ formulaciónc 1/10 mg/kg PO/IV SID/Q4D PD901+ formulación^ 1 / 25 mg/kg PO/IV SID/Q4D -V PD901 + FORMULACIÓNC 1 / 50 mg/kg PO/IV SID/Q4D_ -Ó-PD901 solo 1 mg/kg POSID T 66%(1+50) 72%(1+25) 1Q32%(1+1O API) ψ 49% 901 53%(1+10) 200 22^ 26^ 20 2Z|' 26 DÍAS POSIMPLANTE TUMORAL FIG. 9
  13. 13
    13/13 (1LU/3U) VNimSNI 00 LD CM Q4D X 4 GLUCOSA/INSULINA
Independent claims13