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ES2012197A6

Novel 17 beta -hydroxy-19-nor-steroids

Abstract

PROCEDURE TO PREPARE DERIVATIVES 17-BETA-OH-19-NOR-STEROIDS REPLACED IN 17-ALFA OF FORMULA: IN WHICH R '' REPRESENTS A RADICAL PROPYLL, PROPENYL, IODOETHYLENE, IODOETINYL OR -C = C-CH2HAL1, WHERE HAL1 REPRESENTS A CHLORINE, FLUOR OR SPARK ATOM, AS WELL AS HIS SALTS, IN WHICH A REACTIVATE IS REACTED BROMURATION OR CHLORIDE, SUCH AS TRIPHENYLPHOSPHINE WITH TETRABROMIDE OR CARBON TETRACLORIDE, IN THE PRESENCE OF A SOLVENT SUCH AS TETRAHYDROFURAN OR METHYLENE CHLORIDE, WITH THE FORMULA PRODUCT AND AFTER THE REACTION IS CONTINUED WITH A HALOGEN CHANGE REAGENT SUCH AS CESIO FLUORIDE OR POTASSIUM, IN THE PRESENCE OF ETER CORONA-18-6 IN ACETONITRILE. OTHER ROADS FOR THE PREPARATION OF SUCH COMPOUNDS ARE DESCRIBED, AS WELL AS THE OBTAINING OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM. THE COMPOUNDS (I) ARE PARTICULARLY USEFUL AS ANTIGLUCOCORTICOIDS, ANDROGENS, ANTI-ANDROGENS AND ANTIPROGESTOMIMETICS.

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    REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento de preparación de productos de formula (I):(I) en la que R' representa un radical propilo, un radical propenilo, un radical yodoetenilo, un radical yodoetinilo o un radical -C^C-H 2 Hal 1 , en el que Hal 1 representa un átomo de cloro, flúor o bromo, así como sus sales de adicion con ácidos minerales u organicos, caracterizado porque: (a) para preparar los productos de formula (I 2 a): (I2A) en la que Hal1 representa un atomo de bromo, cloro o fluor, se hace reaccionar un reactivo de bromuracion o cloruracion, tal como trifenil-fosfina con tetrabromuro o tetracloruro de carbono, en presencia de un disolvente tal como tetrahidrofurano o cloruro de metileno, con el producto de formula (P 1 ): para obtener el producto de formula (I2A)enqueHal1 representa un atomodebromoodecloro,y despues se hace reaccionar con este ultimo producto un reactivo de cambio de bromo o de cloro por fluor, tal como fluoruro de cesio o fluoruro de potasio, en presencia de eter-corona 18-6 en acetonitrilo;(b) para preparar los productos de formula (I2B):
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    2 012 197 en la que el doble enlace es de configuracion E o Z, se hace reaccionar, con un producto de fórmula (P 2 ):(P2) en que K representa un grupo cetóonico protegido, por ejemplo un grupo etilendioxi, un agente reductor tal como hidruro de tributilestaño, bien en condiciones de radicales, en presencia de azoisobutironitrilo por ejemplo, para obtener un doble enlace E, o bien en un disolvente polar apróotico, tal como hexametilfosfotriamida, para obtener un doble enlace Z, y despuóes un agente de yoduracióon tal como N-yodosuccinimida, para obtener, tras eliminacioón del grupo protector, los productos de fóormula (I2B) en los que el doble enlace es de configuracion E o Z;(c) para preparar el producto de fórmula (I 2 c): se hace reaccionar, con un producto de foórmula (P3): 2 012 197 un reactivo de yoduración tal como N-yodosuccinimida, en presencia de una sal de plata tal como carbonato o nitrato de plata, para obtener el producto de formula (I 2 c);(d) para preparar los productos de fóormula (I2D): en la que la linea de trazos indica la presencia, entre los carbonos que la llevan, de un enlace sencillo o un enlace doble (Z), se hace reaccionar con el producto de fóormula (P4): hidroógeno en presencia de un catalizador tal como paladio sobre sulfato de bario, parcialmente envenenado con una amina tal como piridina o trietilamina, para obtener como producto principal el producto de fóormula (I2D)enelquelalóinea de trazos indica la presencia de un segundo enlace (Z), y como producto secundario el producto en el que la lóinea de trazos indica la presencia de un enlace sencillo. 2. Un procedimiento seguón la reivindicacióon 1, para la preparacioón de productos que tienen la foórmula (I2A): 2 012 197 en la que Hal1 representa un óatomo de bromo, cloro o fluóor, caracterizado porque se hace reaccionar un reactivo de bromuracioón o cloruracioón, tal como trifenil-fosfina con tetrabromuro o tetracloruro de carbono, en presencia de un disolvente tal como tetrahidrofurano o cloruro de metileno, con el producto de foórmula (P1): para obtener el producto de fóormula (I2A) en que Hal1 representa un aótomo de bromo o de cloro, y despuóes se hace reaccionar con este uóltimo producto un reactivo de cambio de bromo o de cloro por fluóor, tal como fluoruro de cesio o fluoruro de potasio, en presencia de óeter-corona 18-6 en acetonitrilo;
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    Un procedimiento seguón la reivindicacioón 1, para la preparacióon de productos que tienen la fóormula (I 2B ):en la que el doble enlace es de configuracióon E o Z, se hace reaccionar, con un producto de foórmula (P2): 2 012 197 en que K representa un grupo cetóonico protegido, por ejemplo un grupo etilendioxi, un agente reductor tal como hidruro de tributilestaño, bien en condiciones de radicales, en presencia por ejemplo de azoisobutironitrilo por ejemplo, para obtener un doble enlace E, o bien en un disolvente polar aproótico, tal como hexametilfosfotriamida, para obtener un doble enlace Z, y despueós un agente de yoduracióon tal como N-yodosuccinimida, para obtener, tras eliminacióon del grupo protector, productos de fóormula (I2B en los que el doble enlace es de configuracioón E o Z.
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    Un procedimiento seguón la reivindicacioón 1, para la preparacioón de productos que tienen la fóormula (I 2C ):caracterizado porque se hace reaccionar, con un producto de fórmula (P 3 ): un reactivo de yoduracióon tal como N-yodosuccinimida, en presencia de una sal de plata tal como carbonato o nitrato de plata, para obtener el producto de fóormula (I2C):
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    Un procedimiento seguón la reivindicacióon 1 para la preparacioón de productos que tienen la fóormula (I2D):2 012 197 (I2D) en la que la lónea de trazos indica la presencia, entre los carbonos que la llevan, de un enlace sencillo o un enlace doble (Z), caracterizado porque se hace reaccionar con un producto de foórmula (P4): hidroógeno en presencia de un catalizador tal como paladio sobre sulfato de bario, parcialmente envenenado con una amina tal como piridina o trietilamina, para obtener como producto principal el producto de foórmula (I2D) en el que la lónea de trazos indica la presencia de un segundo enlace (Z), y como producto secundario el producto en el que la lónea de trazos indica la presencia de un enlace sencillo.
Independent claims5