SK9012002A3

Azaindole derivatives, use thereof and pharmaceutical composition containing the same

Abstract

This record has no abstract on file.

SK9012002A3, drawing sheet 1
Sheet 1 of 41

Term

Term ended

Projected expiry passed 27 December 2020, 5.7 years ago.

  1. Priority
  2. Filed
  3. Published
  4. Projected expiry
  5. Today

11 claims: 1 independent, 10 dependent

  1. 1
    PATENTOVÉ NÁROKY sa t ý m, 1. Farmaceutická kompozícia, vyzná že obsahuje účinné množstvo selektívneho ΡΡ čuj ú c a inhibítora kinázy, ktorým je zlúčenina všeobecného vzorca I (I) kde R 1 je arylová skupina alebo heteroarylová skupina každá prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí acylová skupina, alkyléndioxyskupina, alkenylová skupina, alkenyloxyskupina, alkinylová skupina, arylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, nitroskupina, skupina R 4 , skupina -C(=0)-NY 1 Y 2 , skupina -C(=O)-OR 5 , skupina -ΝΥ Χ Υ 2 , skupina -N (R 6 )-C (=0)-R 7 , skupina -N (R 6 )-C (=0)-NY 3 Y 4 , skupina -N (R 6 )-C (=0)-OR 7 , skupina -N (R 6 )-SO2-R 7 , skupina -N (R 6 )-SO2-NY 3 Y 4 , skupina -SO 2 -NY 1 Y 2 a skupina -Z 2 R 4 ;R 2 je atóm vodíka, acylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, nižšia alkenylová skupina alebo nižšia alkylová skupina prípadne substituovaná substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí kyanoskupina, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, skupina -Z^ 8 , skupina -C (=0)-NY 3 Y 4 , skupina -CO2R 8 , skupina -NY 3 Y 4 , skupina -N (R 6 )-C (=0)-R 7 , skupina -N (R 6 )-C (=0)-NY 3 Y 4 , skupina -N (R 6 )-C (=0)-OR 7 , skupina -N (R 6 ) — S02—R 7 , skupina -N (R 6 )-SO 2 -NY 3 Y 4 a jeden alebo niekoľko atómov halogénu;298 R 3 je atóm vodíka, arylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, heteroarylová skupina, nižšia alkylová skupina, skupina -C(=O)-OR 5 alebo skupina -C(=O)-NY 3 Y;R 4 je alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo cykloalkylalkylová skupina každá prípadne substituovaná substituentom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí arylová skupina, cykloalkylová skupina, kyanoskupina, heterocykloalkylová 6- alebo 7-členný -C (=0)-NY 3 Y 2 , skupina -N (R 6 ) -C (=0) -R 7 , — 7 atóm halogénu, heteroarylová skupina, jej 5-, skupina skupina, skupina -CHO (alebo skupina -N (R 6 )-SO2-R 7 , skupina -N (R 6 )-SO2-NY 3 Y 4 , alebo niekoľko skupín vybraných hydroxylová skupina a karboxylová cyklický acetálový derivát), -C(=O)-OR 5 , skupina -NY^ 2 , skupina -N (R 6 )-C (=0)-NY 3 Y 4 , skupina skupina -OR 7 a jedna zo skupiny, ktorú tvorí skupina;R 5 je atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina;R 6 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;R 7 je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo heterocykloalkylalkylová skupina;R 8 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;X 1 je atóm dusíka, skupina CH, skupina C-halogén, skupina C-CN, skupina C-R 7 , skupina C-NY 3 Y 4 , skupina C-OH, skupina C-Z 2 R 7 , skupina C-C(=0)-0R 5 , skupina C-C (=0)-NY 3 Y 4 , skupina C-N(R 8 )-C(=0)-R 7 , skupina C-SO2-NY 3 Y 4 , skupina C-N (R 8 )-SO2-R 7 , C-alkenylová skupina, C-alkinylová skupina alebo skupina C-NO 2 ;Y 1 a Y 2 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkenylová skupina, arylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová sku pina alebo alkylová skupina prípadne substituovaná jednou 299 alebo niekoľkými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí arylová skupina, atóm halogénu, heteroarylová skupina, hydroxylová skupina, skupina -C (=0)-NY 3 Y 4 , skupina -C(=O)-OR 5 , skupina -NY 3 Y 4 , skupina -N (R 6 )-C (=0)-R 7 , skupina -N(R 6 )-C (=0)-NY 3 Y 4 , skupina -N (R 6 )-SO2-R 7 , skupina -N (R 6 )-SO2-NY 3 Y 4 a skupina -OR ;alebo môže skupina -NY Y tvoriť cyklický amín;Y 3 a Y 4 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkenylová skupina, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina;alebo môže skupina -NY 3 Y 4 tvoriť cyklický amín;Z 1 je atóm kyslíka alebo atóm síry;Z 2 je atóm kyslíka alebo skupina S(0) n ;n je 0 alebo celé číslo 1 alebo 2;s podmienkou, že ak R 1 je substituovaná arylová skupina, R 2 je nižšia alkylová skupina substituovaná skupinou -C(=0)-NY 3 Y 4 , -N (R 6 )-C (=0)-R 7 alebo -N (R 6 )-C (=0)-NY 3 Y 4 a R 3 je atóm vodíka, atóm halogénu alebo nižšia alkylová skupina, potom X 1 je iné než skupina CH;a jej zodpovedajúce N-oxidy, jej proliečivá, jej kyselinové bioizostéry;a farmaceutický prijateľné soli a solváty, napríklad hydráty, týchto zlúčenín a ich N-oxidy a ich proliečivá a ich kyselinové bioizostéry;spolu s jedným alebo niekoľkými farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo vehikulami.
  2. 2
    Zlúčeniny všeobecného vzorce I podľa nároku 1, okrem nasledovných zlúčenín:2-fenyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridín, 2-(4-brómfenyl)-3-metyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridín, 300 metylester kyseliny 4-(3-metyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)benzoovej, 2-(4-chlórfenyl)-lH-pyrolo[2,3-b]pyridín, 2-(4-metoxyfenyl)-IH-pyrolo[2,3-b]pyridín, 5- metyl-2-fenyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridín, 4-metyl-2-fenyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridín, 2-(pyrid-3-yl)-lff-pyrolo[2,3-b]pyridín, kyselina 4-(3-metyl-ltt-pyrolo[2,3-b]pyrid-2-yl)benzoová, 2-(4-metoxyfenyl)-3-metyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridín, 2-(4-metylfenyl)-3-metyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridín, izopropylester kyseliny 4-(3-metyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyrid-2-yl)benzoovej kyseliny, 2- f enyl-3-metyl-l/í-pyrolo [2,3-b] pyridín, 6- fenyl-5H-pyrolo[2,3-b]pyrazín, 6-(4-metoxyfenyl)-5H-pyrolo[2,3-b]pyrazín, 6-(4-chlórfenyl)-5H-pyrolo[2,3-b]pyrazín, 6- (2-chlórfenyl)-5H-pyrolo[2,3-b]pyrazín,
  3. 3
    3- metyl-6-fenyl-5H-pyrolo ['2, 3-b] pyrazín, 2-metyl-6-fenyl-5fí-pyrolo[2,3-b]pyrazín, a 7- metyl-6-fenyl-5H-pyrolo[2,3-b]pyrazín. 3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde R 1 je prípadne substituovaná heteroarylová skupina.
  4. 4
    Zlúčenina podľa nároku 3, kde R 1 je prípadne substituovaná 301 azaheteroarylová skupina.
  5. 5
    Zlúčenina podľa nároku 2, kde R 1 je prípadne substituovaná indolylová skupina, prípadne substituovaná furylová skupina, prípadne substituovaná pyridylová skupina, prípadne substituovaná pyrolylová skupina, prípadne substituovaná pyrazolylová skupina, prípadne substituovaná chinolylová skupina, prípadne substituovaná izochinolylová skupina, prípadne substituovaná imidazolylová skupina, prípadne substituovaná indazolylová skupina, prípadne substituovaná indolizinylová skupina, prípadne substituovaná tetrahydroindolizinylová skupina alebo prípadne substituovaná indazolinylová skupina.
  6. 6
    Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 5, kde prípadnými substituentami v rámci skupiny R 1 sú jedna alebo viac skupín vybraných zo skupiny, ktorú tvorí alkyléndioxyskupina, alkenylová skupina, alkenyloxyskupina, arylová skupina, karboxylová skupina alebo kyselinový bioizostér, kyanoskupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, skupina R 4 , skupina -C(=O)-R 4 , skupina -C (=0)-ΝΥ Χ Υ 2 , skupina -C(=O)-OR 5 , skupina -ΝΥ Χ Υ 2 a skupina -OR 4 .
  7. 7
    Zlúčenina podľa nároku 2, kde R 1 je prípadne substituovaná arylová skupina.
  8. 8
    Zlúčenina podľa nároku 7, kde R 1 je fenylová skupina substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkyléndioxyskupina, atóm halogénu, skupina R 4 , skupina -NY X Y 2 a skupina -OR 4 .
  9. 9
    Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 8, kde R 2 je atóm vodíka.
  10. 10
    Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 8, kde R 2 je 302 atóm halogénu.
  11. 11
    Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 8, kde R 2 je nižšia alkylová skupina pripadne substituovaná karboxylovou skupinou, kyanoskupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, tetrazolylovou skupinou alebo skupinou -CONY 3 Y 4 . prípadne substituovaná arylová skupina. nižšia alkylová skupina. 17. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek nárokov až 16, kde X 1 je atóm dusíka. 18. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek nárokov až 16, kde X 1 je skupina CH. 19. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek nárokov až 16, kde X 1 je C-nižšia alkoxyskupina. C-arylová skupina. 20. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov až 16, kde X 1 je 303 21. Zlúčenina podlá ktoréhokolvek z nárokov 2 až 16, kde X 1 je skupina C-Cl. 22. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 16, kde X 1 je skupina C-CN. 23. Zlúčenina všeobecného vzorce ľa (ľa) kde R 2 , R 3 a X 1 sú definované ako v nároku 1; R 9 je atóm vodíka, skupina R 4 , alkenylová skupina alebo heterocykloalkylová skupina; R 10 je alkenyloxyskupina, karboxylová skupina alebo kyselinový bioizostér, kyanoskupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, heteroarylová skupina, skupina R 4 , skupina -C(=O)-R 4 , skupina -C (=0)-NY 1 Y 2 , skupina -OR 4 , skupina -N (R 6 )-C (=0)-R 7 , skupina -N (R 6 )-SO 2 -R 7 alebo skupina -NY X Y 2 ; a p je 0 alebo celé číslo 1 alebo 2; a jej proliečivá a farmaceutický prijateľné soli a solváty, na príklad hydráty, zlúčenín všeobecného vzorca la a ich proliečiv; 24. Zlúčenina podľa nároku 23, kde R 2 je atóm vodíka. 25. Zlúčenina podľa nároku 23 alebo 24, kde R 3 je atóm vodíka, prípadne substituovaná arylová skupina alebo nižšia alkylová 304 skupina. 26. Zlúčenina podía ktoréhokoľvek z nárokov 23 až 25, kde X 1 je skupina CH, C-nižšia alkoxyskupina, C-arylová skupina, C-atóm halogénu, skupina C-CN alebo atóm dusíka. 27. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 23 až 26, kde R 9 je:(i) atóm vodíka;(ii) alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;(vi) cykloalkylalkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou . 28. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 23 až 27, kde R 10 je: (i) hydroxylová skupina;(ii) skupina -OR 4 , kde R 4 je alkylová skupina;(iii) skupina -OR 4 , kde R 4 je alkylová skupina alebo cykloalkylalkylová skupina, každá z týchto skupín je substituovaná jednou alebo niekoľkými hydroxylovými skupinami;(iv) skupina -OR 4 , kde R 4 je alkylová skupina substituovaná jednou alebo niekoľkými alkoxyskupinami;(v) skupina -OR 4 , kde R 4 je alkylová skupina alebo cykloalkýlová 305 skupina, každá z týchto skupín je substituovaná jednou alebo niekoľkými karboxylovými skupinami;(vi) skupina -OR 4 , kde R 4 je cykloalkylová skupina substituovaná skupinou -C(=0)-NY 3 Y 2 ;(vii) skupina -N (R 6 )-C (=0)-R 7 ;(viii) skupina -CONY^ 2 ;(ix) karboxylová skupina;(x) alkylová skupina substituovaná karboxylovou skupinou;(xi) heteroarylová skupina;(xii) skupina -C(=0)-R 4 , kde R 4 je alkylová skupina;alebo (xiii) tetrazolylová skupina alebo N-metyltetrazolylová skupina. 29. Zlúčenina podľa nároku 28, kde R 10 je viazaná v polohe 5 indolylového kruhu. 30. Zlúčenina všeobecného vzorca Ib (Ib) kde R 2 , R 3 , R 9 , R 10 , X 1 a p sú definované ako v nároku 23, a jej proliečivá a farmaceutický prijateľné .soli a solváty, napríklad hydráty, zlúčenín všeobecného vzorca Ib a ich proliečiv. 31. Zlúčenina podľa nároku 30, kde R 2 je atóm vodíka. 306 32. Zlúčenina podía nároku 30 alebo 31, kde R 3 je atóm vodíka, prípadne substituovaná arylová skupina alebo nižšia alkylová skupina. 33. Zlúčenina podía ktoréhokoľvek z nárokov 30 až 32, kde X 1 je skupina CH, C-nižšia alkoxyskupina, C-arylová skupina, skupina C-halogén, skupina C-CN alebo atóm dusíka. 34. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 30 až 33, kde R 9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka. 35. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 30 až 34, kde p je 36. Zlúčenina všeobecného vzorca Ic (Ic) kde R 2 , R 3 , R 9 , R 10 , X 1 a p sú definované ako v nároku 23, a jej proliečivá a farmaceutický prijateľné soli a solváty, napríklad hydráty, zlúčenín všeobecného vzorca Ic a ich prol'iečiv. 37. Zlúčenina podľa nároku 36, kde R 2 je atóm vodíka. 38. Zlúčenina podľa nároku 36 alebo 37, kde R 3 je atóm vodíka, prípadne substituovaná arylová skupina alebo nižšia alkylová skupina. 39. Zlúčenina podía ktoréhokoľvek z nárokov 36 až 38, kde X 1 je skupina CH, C-nižšia alkoxyskupina, C-arylová skupina, skupina 307 C-halogén, skupina C-CN alebo atóm dusíka. 40. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 36 až 39, kde R 9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka. 41. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 36 až 40, kde p je 1. 42. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 36 až 41, kde R 10 je arylová skupina. 43. Zlúčenina podlá nároku 42, kde R 10 je viazaná v polohe 4 pyrolového kruhu. 44 . Zlúčenina podľa nároku 2 všeobecného vzorca Id H (Id) kde R 2 , R 3 , R 10 , X 1 a p sú definované ako v nároku 23, a jej proliečivá a farmaceutický prijateľné soli a solváty, napríklad hydráty, zlúčenín všeobecného vzorca Id a ich proliečiv. 45. Zlúčenina podľa nároku 44, kde R 2 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkylová skupina substituovaná skupinou -CONY 3 Y 4 , nižšia alkylová skupina substituovaná karboxylovou skupinou, nižšia alkylová skupina substituovaná tetrazolylovou skupinou alebo nižšia alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou. 46. Zlúčenina podľa nárokov 44 alebo 45, kde R 3 je atóm vodíka, 308 pripadne substituovaná arylová skupina alebo nižšia alkylová skupina. 47. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 44 až 46, kde X 1 je skupina CH, C-nižšia alkoxyskupina, C-arylová skupina, skupina C-halogén, skupina C-CN alebo atóm dusíka. 48. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 44 až 47, kde p je 1. 49. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 44 až 48, kde R 10 je alkylová skupina. 50. Zlúčenina podľa nároku 49, kde R 10 je viazaná v polohe 4 fenylového kruhu. 51. Zlúčenina podľa nároku 2, vybraná zo skupiny, ktorú tvorí: 6- (5-metoxy-l-metyl-lH-indol-3-yl) -5/í-pyrolo [2,3-b]pyrazín;amid kyseliny 1-[l-metyl-3-(lH-pyrolo[2,3-b]pyrid-2-yl)-1Hindol-5-yloxy]cyklobutánkarboxylovej;2-(5-metoxy-1-metyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrolo[2,3-b]pyridín-4karbonitril;{1-[l-metyl-3-(5H-pyrolo[2,3-b] pyrazin-6-yl)-lH-indbl-5-yloxy]cyklobutyl}metanol;a jej proliečivá a farmaceutický prijateľné soli a solváty týchto zlúčenín a ich proliečiv. 52. Zlúčenina podľa nároku 2 alebo zodpovedajúce proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát tejto zlúčeniny alebo jej proliečivá, na použitie na liečenie. 309 53. Zlúčenina podlá nároku 2 alebo zodpovedajúce proliečivo alebo farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát tejto zlúčeniny alebo jej proliečiva, na použitie na liečenie pacienta trpiaceho alebo ohrozeného stavmi, ktoré sa môžu zlepšiť podávaním inhibítora katalytickej aktivity Syk kinázy. 54. Kompozícia podľa nároku 1, vyznaču ú c a sa tým, že sa použije na liečenie pacienta trpiaceho alebo ohrozeného stavmi, ktoré sa môžu zlepšiť podávaním inhibítora katalytickej aktivity Syk kinázy. 55. Kompozícia podľa nároku 1, vyznaču ú c a sa tým, že sa použije na liečenie zápalových ochorení. 56. Kompozícia podľa nároku 1, vy 57. 58. m, že sa použije na Kompozícia podľa m, že sa použije na Kompozícia podľa m, že sa použije na liečenie nároku liečenie nároku liečenie astmy. 1, vy psoriázy. 1, v zápalu y kĺbu. takejto zlúčeniny alebo jej proliečiva, na výrobu liečiva na liečenie pacienta trpiaceho alebo ohrozeného stavmi, ktoré sa 310 môžu zlepšiť podávaním inhibítora katalytickej aktivity Syk kinázy. 62. Použitie zlúčeniny podľa nároku 2 alebo zodpovedajúceho proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej, soli alebo solvátu takejto zlúčeniny alebo jej proliečiva, na výrobu liečiva na liečenie astmy. 63. Použitie zlúčeniny podľa nároku 2 alebo zodpovedajúceho proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu takejto zlúčeniny alebo jej proliečiva, na výrobu liečiva na liečenie psoriázy. 64. Použitie zlúčeniny podľa nároku 2 alebo zodpovedajúceho proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu takejto zlúčeniny alebo jej proliečiva, na výrobu liečiva na liečenie zápalu kĺbu. 65. Použitie zlúčeniny podľa nároku 2 alebo zodpovedajúceho proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu takejto zlúčeniny alebo jej proliečiva, na výrobu liečiva na liečenie zápalového ochorenia čriev. 66. Použitie zlúčeniny podľa nároku 2 alebo zodpovedajúceho proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu takejto zlúčeniny alebo jej proliečiva, na výrobu liečiva na liečenie rakoviny. 67. Spôsob liečenia človeka alebo živočícha trpiaceho alebo ohrozeného stavmi, ktoré sa môžu zlepšiť podávaním inhibítora Syk kinázy tomuto pacientovi, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 2 alebo zodpovedajúceho proliečiva alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu tejto zlúčeniny alebo jej proliečiva tomuto 311 pacientovi. 68. Zlúčenina podlá uvedených nárokov, ktorou je zlúčenina uvedená v príkladoch.