Nova Patents
RU2012102480A

Novel nucleic acid prodrugs and methods of use thereof

Abstract

one. Oligonucleotide composition containing many oligonucleotides of the following structure: where R is —OH, -SH, -NRR, -N halogen, hydrogen, alkyl alkenyl alkynyl, alkyl Y-, alkenyl-Y-, alkynyl-Y-, aryl-Y-, heteroaryl-Y-, -P (O) (R), -HP (O) (R), -OR or -SR; Y is O, NR S or Se; R is a blocking group; R is a blocking group; R, in each case independently, represents hydrogen, alkyl alkenyl alkynyl, aryl acyl substituted silyl, carbamate -P (O) (R) or -HP (O) (R); R, in each case independently, represents hydrogen, alkyl aryl alkenyl alkynyl, alkyl Y-, alkenyl-Y-, alkynyl-Y-, aryl-Y- or heteroaryl-Y- or cation, which is Na, Li or K; Y is Oh, NR or S; R, in each case independently, represents hydrogen, -HE, -SH, -NRR, -N halogen, alkyl alkenyl alkynyl, alkyl Y-, alkenyl-Y-, alkynyl-Y-, aryl-Y-, heteroaryl-Y-, -ORor -SR where R is a blocking group; Ba, in each case independently, is a blocked or non-blocked adenine, cytosine guanine thymine uracil or a modified nucleic base; where in each case, fragment X represents H or -OCHCHS-S (O) R, -OCHCHS-SCHCHOH, -OCHCHCOH ,,,,,,,,,,,,,,,,,, and, with at least 25% of fragments X, present in the oligonucleotide, different from H; where R represents an alkyl group, which contains from 1 to 4 carbon atoms; R 1 is alkyl, aryl heteroaryl heterocyclyl or cycloalkyl; and R represents hydrogen or alkyl; R represents hydrogen, blocking group binding fragment connected to a solid support or connected to a nucleic acid; and n is an integer from 1 to about 200

RU2012102480A, drawing sheet 1
Sheet 1 of 16

Term

3.8 yearsto projected expiry

Projected expiry 6 July 2030, counted from filing; an application has no term until it is granted.

  1. Priority
  2. Filed
  3. Published
  4. Today
  5. Projected expiry

40 claims: 24 independent, 16 dependent

  1. 1
    The oligonucleotide composition comprising a plurality of oligonucleotides of the following structure:1. Олигонуклеотидная композиция, содержащая множество олигонуклеотидов следующей структуры:
  2. 2
    2.
  3. 3
    wherein R1 It represents -OH, -SH, -NRdRd, -N3Halogen, hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkyl-Y1-, Alkenyl-Y1-, Alkynyl-Y1-, Aryl-Y1-, Heteroaryl-Y1-, -P (O) (Re)2, -HP (O) (Re), -ORa or -SRc;3. где R1 представляет собой -ОН, -SH, -NRdRd, -N3, галоген, водород, алкил, алкенил, алкинил, алкил-Y1-, алкенил-Y1-, алкинил-Y1-, арил-Y1-, гетероарил-Y1-, -Р(O)(Re)2, -HP(O)(Re), -ORa или -SRc;
  4. 4
    Y1 It represents O, NRd, S or Se;4. Y1 представляет собой О, NRd, S или Se;
  5. 5
    Ra is a blocking group;5. Ra представляет собой блокирующую группу;
  6. 6
    Rc is a blocking group;6. Rc представляет собой блокирующую группу;
  7. 7
    Rd, в каждом случае независимо, представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, ацил, замещенный силил, карбамат, -Р(O)(Re)2 или -HP(O)(Re);7. RdIn each case independently represents hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, acyl, substituted silyl carbamate, -P (O) (Re)2 or -HP (O) (Re);
  8. 8
    Re, в каждом случае независимо, представляет собой водород, алкил, арил, алкенил, алкинил, алкил-Y2-, алкенил-Y2-, алкинил-Y2-, арил-Y2- или гетероарил-Y2- или катион, который представляет собой Na+1, Li+1 или K+1;8. ReIn each case independently represents hydrogen, alkyl, aryl, alkenyl, alkynyl, alkyl-Y2-, Alkenyl-Y2-, Alkynyl-Y2-, Aryl-Y2- Or heteroaryl-Y2- Or a cation, which is a Na+1, Li+1 or K+1;
  9. 9
    Y2 It represents O, NRd or S;9. Y2 представляет собой О, NRd или S;
  10. 10
    R2, в каждом случае независимо, представляет собой водород, -ОН, -SH, -NRdRd, -N3, галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкил-Y1-, алкенил-Y1-, алкинил-Y1-, арил-Y1-, гетероарил-Y1-, -ORb или -SRc, где Rb представляет собой блокирующую группу;10. R2In each case independently represents hydrogen, -OH, -SH, -NRdRd, -N3, Halo, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkyl-Y1-, Alkenyl-Y1-, Alkynyl-Y1-, Aryl-Y1-, Heteroaryl-Y1-, -ORb or -SRcWhere Rb is a blocking group;
  11. 11
    Ba, in each case independently a blocked or unblocked adenine, cytosine, guanine, thymine, uracil or modified nucleobase;11. Ва, в каждом случае независимо, представляет собой блокированный или неблокированный аденин, цитозин, гуанин, тимин, урацил или модифицированное нуклеиновое основание;
  12. 12
    wherein in each case the fragment X is H or -OCH2CH2SS (O)2R10, -OCH2CH2S-SCH2CH2OH, -OCH2CH2CO2H, . . . . . . . . . . . . . . . and . 12. где в каждом случае фрагмент Х представляет собой Н или -OCH2CH2S-S(O)2R10, -OCH2CH2S-SCH2CH2OH, -OCH2CH2CO2H, , , , , , , , , , , , , , , , , и ,
  13. 13
    wherein at least 25% of fragments X, present in the oligonucleotide are different from H;13. причем по меньшей мере 25% фрагментов X, присутствующих в олигонуклеотиде, отличны от Н;
  14. 14
    where R10 It represents an alkyl group which contains from 1 to 4 carbon atoms;Releven is alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl;and R12 is hydrogen or alkyl;14. где R10 представляет собой алкильную группу, которая содержит от 1 до 4 атомов углерода;R11 представляет собой алкил, арил, гетероарил, гетероциклил или циклоалкил;и R12 представляет собой водород или алкил;
  15. 15
    R3 represents hydrogen, a protecting group linking moiety linked to a solid support or coupled to the nucleic acid;and n is an integer from 1 to about 200. 15. R3 представляет собой водород, блокирующую группу, связывающий фрагмент, соединенный с твердой подложкой или соединенный с нуклеиновой кислотой;и n равно целому числу от 1 до приблизительно 200.
  16. 21
    where R10 It represents an alkyl group which contains from 1 to 4 carbon atoms;Releven is alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl;and R12 It represents hydrogen or alkyl. 21. где R10 представляет собой алкильную группу, которая содержит от 1 до 4 атомов углерода;R11 представляет собой алкил, арил, гетероарил, гетероциклил или циклоалкил;и R12 представляет собой водород или алкил.
  17. 23
    where R10 It represents an alkyl group which contains from 1 to 4 carbon atoms;Releven is alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl;and R12 It represents hydrogen or alkyl. 23. где R10 представляет собой алкильную группу, которая содержит от 1 до 4 атомов углерода;R11 представляет собой алкил, арил, гетероарил, гетероциклил или циклоалкил;и R12 представляет собой водород или алкил.
  18. 25
    where R10 It represents an alkyl group which contains from 1 to 4 carbon atoms;Releven is alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl;and R12 It represents hydrogen or alkyl. 25. где R10 представляет собой алкильную группу, которая содержит от 1 до 4 атомов углерода;R11 представляет собой алкил, арил, гетероарил, гетероциклил или циклоалкил;и R12 представляет собой водород или алкил.
  19. 30
    (1) reaction of a molecule containing an achiral H-phosphonate moiety and nucleoside 5'-OH-containing moiety to form a fused intermediate;30. (1) реакции молекулы, содержащей ахиральный H-фосфонатный фрагмент, и нуклеозида, содержащего 5′-OH фрагмент, с образованием конденсированного промежуточного соединения;
  20. 31
    (2) repeating step (1) up to n-1 times;and 31. (2) повторения стадии (1) вплоть до n-1 раз;и
  21. 32
    (3) The final conversion of the condensed intermediate product of step (2) oligonucleotide containing a chiral X-phosphonate moiety. 32. (3) превращения конечного конденсированного промежуточного соединения продукта стадии (2) в олигонуклеотид, содержащий хиральный X-фосфонатный фрагмент.
  22. 37
    17. The oligonucleotide composition comprising a plurality of oligonucleotides whose structures correspond to structures obtained by the method illustrated in Scheme 10, the method comprising repetitive cycles, so that each oligonucleotide has a structure in which X in each case represent H or 17. Олигонуклеотидная композиция, содержащая множество олигонуклеотидов, структуры которых соответствуют структурам, полученным способом, изображенным на схеме 10, где указанный способ включает повторяющиеся циклы, так что каждый олигонуклеотид имеет структуру, в которой в каждом случае Х представляет собой Н или
  23. 38
    -OCH2CH2S-S(O)2R10, -OCH2CH2S-SCH2CH2OH, -OCH2CH2CO2H, , , , , , , , , , , , , , , , , и ;и 38. -OCH2CH2SS (O)2R10, -OCH2CH2S-SCH2CH2OH, -OCH2CH2CO2H, . . . . . . . . . . . . . . . and ;and
  24. 39
    wherein at least 25% of fragments X, present in the oligonucleotide are different from H. 39. где по меньшей мере 25% фрагментов X, присутствующих в олигонуклеотиде, отличны от Н.
Independent claims24