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PT84702B

1-hydroxy-2-pyridinones, process for their preparation and medicines containing them, as well as intermediates formed by the preparation of 1-hydroxy-2-pyridinones

Abstract

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Expired 16 April 2002, 24.4 years ago.

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    Processo para a preparação de compostos de formula I na qual 12 3 R , R e R~\ iguais ou diferentes, significam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia pequena com 1-4 áto 13 a mos de carbono» representando R e R » de preferência» um átomo de hidrogénio e R , de preferência um grupo metilo, X significa um átomo de enxofre ou de oxigénio, Y significa hidrogénio ou até 2 átomos de halogéneo, nomeada mente cloro e/ou bromo, Z significa uma ligação simples ou um grupo bivalente 0, S, -CRg- (R = H ou alquilo C^-C^) ou outro grupo bivalente com 2 - 10 átomos de carbono e eventualmente oxigénio e/ou enxofre ligados formando uma cadeia, na qual — quando o grupo contém 2 ou mais átomos de oxigénio e/ou de enxofre — estes devem estar separados por pelo menos 2 átomos de carbono e na qual 2 átomos de carbono vizinhos também podem estar ligados por uma ligação dupla e as valências livres dos átomos de carbono estão saturadas por hidrogénio e/ou grupos alquilo θ2θ4’ Ar significa um sistema cíclico aromático com até dois anéis, que podem estar substituídos por até três grupos de entre flúor, cloro, bromo, metoxi, alquilo 0,-0!,, trif luorometij. H* lo e trifluorometoxi, ó-halometil~2-pirona de fórmula III caracterizado por a) se fazer reagir uma III IV e se transformar a ariloximetilpirona ou ariltiometilpirona, assim obtida, de fórmula V por reacção com hidroxilamina, na hidroxipiridona de fórmula ou b) se fazer reagir uma dihalopicolina de fórmula VI com um fenol de fórmula IV, se oxidar o composto obtido ao N-óxido e se transformar o composto por saponificação do halogéneo do anel, para se obter um composto de acordo com a fórmula I, *1 p o em que, nas fórmulas III a VI, os grupos R , R , R , X, Y, Z e Ar possuem os mesmos significados que na fórmula I e Hal si gnifica um atomo de halogéneo, em especial cloro ou bromo, ou nos compostos obtidos de acordo com os processos a) ou b), ou nos produtos intermediários em que Ar ou o anel de piridona contêm ainda grupos reactivos, se introduzir, por troca com estes, outros substituintes, que obedecem às definições dos 12 3 grupos R , R , R e dos substituintes de Ar. - 2- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem compostos de fórmula I, em que Ar significa o grupo fenilo, eventualmente substituído. - 3- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem compostos de fórmula I, em que Ar representa um sistema bicíclico isolado, de preferência derivado de bifenilo, difenilalcano ou difeniléter, que está, con forme o caso, substítuido. Processo de acordo com uma ou mais das reivin dicaçoes 1 a 3» caracterizado por se obterem compostos de fór mula I, em que Z é uma ligação simples. - Processo de acordo com uma ou mais das reivin dicaçoes 1 a 3, caracterizado por se obterem compostos de fór mula I, em que Z representa ou contém um átomo de oxigénio. - 6» Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 6-/5-(4-clorofenoxi)-fenoximetil7”l” -hidroxi-4-metil-2-piridona (= composto de fórmula I de acor1 3 do com a definição na reivindicação 1, com R β R = Y β H, R » CH^, X = 0, Z = 0 na posição 4 em relação ao grupo XCHge Ar = Cl-<^ . - 7 a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 6-(bifenilil-4-oximetil)-l-hidroxi-4-metil-2-piridona (= composto de fórmula I de acordo com a 13 2 definição na reivindicação 1, com R = R= Y = H, R = CH^, X ss Ο, Z = ligação simples e Ar = na posição 4 em relação ao grupo XCHg-). - 8» Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter l-hidroxi-4-metil-ó-/5-(4-trifluorometilfenoxi)-fenoximetil/-2-piridona ( = composto de fórmula I de acordo com a definição na reivindicação 1, com R =R =Y=H, R = CH^, X = 0, Z = 0 na posição 4 em relação ao grupo XCH^e Ar = F 3 C-^-\). Processo de acordo com uma ou mais das reivin dicações 1 a 8, caracterizado por, na alternativa de processo a), se efectuar a transformação da ariloximetilpirona ou da ariltiometilpirona de fórmula V na hidroxipiridona de fórmula X, por meio de uma reacção com pelo menos cerca de 1 Mole de um sal de hidroxilamónio por Mole de composto de fórmula V, na presença de pelo menos cerca de 1 equivalente de pelo menos uma base orgânica ou inorgânica, calculado em relação ao sal de hidroxilamónio. - 105 Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por se utilizar como bases os carbonatos e/ou hidro geno carbonato s de metais alcalinos, de preferência de sódio e/ou de potássio, em particular Na^CO^. Processo de acordo com a reivindicação 10, ca racterizado por se utilizar como sal de hidroxilamónio o sulfato de hidroxilamónio. 125 Processo para a preparação de composições far macêuticas caracterizado por se incorporar como ingrediente activo, pelo menos um composto de fórmula I, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, ou pelo menos um sal desse composto com uma base inorgânica ou orgânica, fisiolègicamente assimilável, com um veículo farmacêutico fisiolõgicamente assimilável e, conforme o caso, com outros adi tivos e/ou adjuvantes farmacêuticos, de modo a obter uma forma de administração adequada. - 13- Processo para a preparação de compostos de fórmula V dos nas reivindicações 1 a 8, caracterizado por se fazer reagir uma 6-halometil-2-pirona de fórmula IXI X 2 3 em que, nestas formulas, os grupos R , R , R , X, Y, Z e Ar possuem os significados mencionados nas reivindicações 1 a 8 e Hal representa um átomo de halogéneo, em particular de cloro ou de bromo. A requerente declara que os primeiros pedidos desta patente foram depositados na República Federal Alemã em 18 de Abril de Ip86 e em 2 de Agosto de 1986, sob os números P 36 13 O6I.3 e P 36 26 211.0, respectivamente.