Nova Patents
PL2376535T3

Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function

Abstract

The present application relates to anti-PD-L1 antibodies, which have therapeutic use to enhance T-cell function to upregulate cell-mediated immune responses and for the treatment of T cell dysfunctional disorders, including infection (e.g., acute and chronic) and tumor immunity.

Term

3.2 yearsto projected expiry

Projected expiry 8 December 2029, counted from filing; an application has no term until it is granted.

  1. Priority and filed
  2. Published
  3. Today
  4. Projected expiry

1 claim: 1 independent, 0 dependent

  1. 1
    Zastrzeżenia patentowe 1. Wyizolowane przeciwciało anty-PD-L1 lub jego fragment wiążący antygen, obejmujący sekwencję regionu zmiennego łańcucha ciężkiego i łańcucha lekkiego, przy czym:(a) łańcuch ciężki obejmuje HVR-H1, HVR-H2 i HVR-H3, gdzie ponadto: (i) sekwencją HVR-H1 jest GFTFSDSWIH (SEQ ID NO: 15);(ii) sekwencją HVR-H2 jest AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 16);(iii) sekwencją HVR-H3 jest RHWPGGFDY (SEQ ID NO: 3);i (b) łańcuch lekki obejmuje HVR-L1, HVR-L2 i HVR-L3, gdzie ponadto: (iv) sekwencją HVR-L1 jest RASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 17);(v) sekwencją HVR-L2 jest SASFLYS (SEQ ID NO: 18);(vi) sekwencją HVR-L3 jest QQYLYHPAT (SEQ ID NO: 19). 2. Przeciwciało lub fragment przeciwciała według zastrzeżenia 1 obejmujący ponadto: (a) sekwencje zrębowe regionu zmiennego łańcucha ciężkiego ustawione między HVR zgodnie ze wzorem: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HCFR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4) i (b) sekwencje zrębowe regionu zmiennego łańcucha lekkiego ustawione między HVR zgodnie ze wzorem: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)(HVR-L3)-(LC-FR4). 3. Przeciwciało lub fragment przeciwciała według zastrzeżenia 1 albo 2, gdzie sekwencje zrębowe pochodzą z ludzkich konsensusowych sekwencji zrębowych, gdzie sekwencje zrębowe regionu zmiennego łańcucha ciężkiego stanowi konsensusowy zrąb VH podgrupy III i/lub gdzie sekwencje zrębowe regionu zmiennego łańcucha lekkiego stanowią konsensusowe sekwencje zrębowe VL kappa I. 4. Przeciwciało lub fragment przeciwciała według zastrzeżenia 2 albo 3, gdzie jedna lub większa liczba sekwencji zrębowych jest następująca: HC-FR1 jest EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO:4);HC-FR2 jest WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO:5);HC-FR3 jest RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO:6);HC-FR4 jest WGQGTLVTVSA (SEQ ID NO:7);i/lub gdzie jedna lub większa liczba sekwencji zrębowych jest następująca: LC-FR1 jest DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO:11);LC-FR2 jest WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO:12);LC-FR3 jest GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO:13);LC-FR4 jest FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO:14). 130 5. Przeciwciało lub fragment przeciwciała według zastrzeżenia 4 zawierające ponadto ludzki region stały lub zawierające ponadto mysi region stały. 6. Przeciwciało lub fragment przeciwciała według zastrzeżenia 5, gdzie ludzki region stały jest wybrany z grupy obejmującej IgG1, IgG2, IgG3 i IgG4, lub gdzie ludzki region stały jest z IgG1, i gdzie mysi region stały jest wybrany z grupy obejmującej IgG1, IgG2A, IgG2B i IgG3 lub gdzie mysi regon stały jest z IgG2A. 7. Przeciwciało lub fragment przeciwciała według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 6, gdzie wspomniane przeciwciało lub fragment przeciwciała ma zmniejszoną lub minimalną funkcję efektorową. 8. Przeciwciało lub fragment przeciwciała według zastrzeżenia 7, gdzie wspomniana minimalna funkcja efektorowa wynika mutacji Fc usuwającej funkcję efektorową. 9. Przeciwciało lub fragment przeciwciała według zastrzeżenia 7 albo 8, gdzie mutacją Fc usuwającą funkcję efektorową jest N297A i/lub D265A/N297A. 10. Przeciwciało lub fragment przeciwciała według któregokolwiek z zastrzeżeń 7 do 9, gdzie minimalna funkcja efektorowa jest wynikiem braku glikozylacji. 11. Przeciwciało lub fragment przeciwciała według zastrzeżenia 1, zawierające ponadto region zrębowy VH i VL pochodzący z ludzkiej sekwencji konsensusowej, gdzie sekwencja zrębowa VH pochodzi z sekwencji podgrupy Kabata I, II lub III, gdzie sekwencja zrębowa VH jest korzystnie konsensusową sekwencją zrębową podgrupy Kabata III i gdzie sekwencja zrębowa VL pochodzi z sekwencji podgrupy Kabata kappa I, II, III lub IV, gdzie sekwencja zrębowa VL jest korzystnie konsensusową sekwencją zrębową Kabata kappa I 12. Wyizolowane przeciwciało anty-PD-L1 lub jego fragment wiążący antygen według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 11, zawierające sekwencję regionu zmiennego łańcucha ciężkiego i łańcucha lekkiego, gdzie (a) łańcuch ciężki obejmuje sekwencję: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLS CAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTI SADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVS A (SEQ ID NO:20);i (b) łańcuch lekki obejmuje sekwencję: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTL TISSLQPEDFATYYCQQYLYH PATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO:21). 13. Kompozycja zawierająca przeciwciało anty-PD-L1 lub jego fragment wiążący antygen według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 12 i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. 14. Wyizolowany kwas nukleinowy kodujący przeciwciało lub jego fragment wiążący antygen według któregokolwiek z zastrzeżeń 1 do 12. 15. Wektor zawierający kwas nukleinowy według zastrzeżenia 14. 16. Komórka gospodarz zawierająca wektor według zastrzeżenia 15. 17. Sposób wytwarzania przeciwciała anty-PD-L1 lub jego fragmentu wiążącego antygen obejmujący hodowlę komórki gospodarza według zastrzeżenia 16 w warunkach odpowiednich do ekspresji wektora kodującego przeciwciało anty-PD-L1 lub jego fragment wiążący antygen i odzyskiwanie przeciwciała lub jego fragmentu wiążącego antygen. Uprawniony: F. Hoffmann-La Roche AG Pełnomocnik: mgr inż. Małgorzata Kaczmarczyk Rzecznik patentowy 131 Kostymulacja rodziny B7 132 FIG. 2 133 134 Wpływ przeciwciała anty-PD-L1 na proliferację limfocytów T CD4 po wtórnej stymulacji Proliferacja Proliferacja 135 FIG. 5 136 FIG. 6 137 138 Obniżenie mian wirusa w surowicy i tkankach u myszy traktowanych a-PD-LI 139 Wpływ późnej interwencji z leczeniem anty-PDL1 w modelu raka jelita grubego MC38.Ova Średnia objętość guza (mm 3 ) +/- SEM FIG. 9A FIG. 9B 140 Dzień leczenia (= x + 12 dni doświadczenia) Gemcytabina fig a o Wpływ leczenia z blokowaniem PD-L1 samodzielnie oraz w połączeniu z anty-VEGF lub gemcytabiną 2000—1 - - -o- - - Anty-gp12010mg/kg ..........φ..........Anty-VEGF Smg/kg —Anty-gp120 + Anty-VEGF -*-Gemcytabina 40mg/kg --π--Anty-gp120 + GEM ...........Anty-PD-L1 + Anty-gp120 -♦----Anty-PD-L1 10mg/kg - τ -·---Anty-PD-L1 + VEGF - Anty-PD-LI + GEM Leczenie Ab l4l FIG. 11A-1 142 FIG. 11A-2 143 FIG. 11A-3 l44 σσσοσσσσσσσσσσσαα LdUJUJLlJLLJUJUJlJLILlJlJJUJlJJUJUJLLILlJUJ 7) CC CC W W C C CW W W C W (Λ W W FIG. 11A-4 145 cn FIG. 11B-1 FIG. 11B £>>>>> Cjł CD CD CJJ UJ O r *1 <p ι.» c!J UJ u» CJJ C.y O o va co to co co κ/ł co ez> co to co co co tri co to ca nj ni' nj «j c) ΰ] ,□! «3 λ] <O co ca co co to ca co cn to co co co colo co <o <?! εάι o: <O CO CO CO Ό t/ł CO ca CO CO CO CO ca CO cn CO ro CO to co eo ta o*J <0 co ta ca crt ta ca ca co co co Ρ-ι Pl P* P-l P-l Pł Pł Ρι Ρ-» Pt P-f Pi p-( Ph O, CU fi, cza co co co co wJ <0 ca co co co co co co co co . co O< <M O c? OJ o o Oł 04 cm Oł 04 O O S: ν* I V* I <ś! ¢1 0* CQl V) s? Uj <n r- p t— CO □z X X X <Z) co Ώ co co <4 . M- m- m(Ί CM CN 04 CN ίθ to S? i? a C\1 CM ΣΓ OJ CM £ 8 s? CM ΙΟ «Λ <9 CO •rj· *ł* (M OJ Ot CM 146 FIG. 11B-2 147 Łańcuchy Lekkie FIG. 11B-3