Nova Patents
PL1689425T3

Pharmaceutical formulations for the sustained release of one or more active principles and therapeutic applications thereof

Abstract

This record has no abstract on file.

Term

Term ended

Projected expiry passed 19 November 2024, 1.8 years ago.

  1. Priority
  2. Filed
  3. Published
  4. Projected expiry
  5. Today

1 claim: 1 independent, 0 dependent

  1. 1
    Zastrzeżenia patentowe 1. Preparat farmaceutyczny ciekły do przedłużonego uwalniania substancji aktywnej(ych) -PA-, przy czym ten preparat obejmuje co najmniej jedną substancję aktywną PA, korzystnie w roztworze wodnym oraz zawiesinę koloidalną, wodną, o niskiej lepkości, na bazie cząstek submikronowych polimeru (PO) zdolnego do biologicznego rozkładu, rozpuszczalnego w wodzie i niosącego grupy hydrofobowe (GH), i przy czym wymienione cząstki są zasocjowane niekowalencyjnie ze wspomnianą substancją aktywną (PA), znamienny:♦ tym, że środowisko dyspersyjne zawiesiny jest zasadniczo utworzone przez wodę, ♦ i tym, że jego stężenie [PO] jest ustalone na wartości wystarczająco wysokiej, tak że wymieniony preparat farmaceutyczny nadaje się do wstrzyknięć drogą pozajelitową i następnie do tworzenia in vivo galeretowatego osadu, przy czym to tworzenie galeretowatego osadu: ◦ jest z jednej strony co najmniej częściowo wywołane przez co najmniej jedno białko fizjologiczne obecne in vivo, ◦ i z drugiej strony umożliwia przedłużenie i kontrolowanie czasu uwalniania PA in vivo, powyżej 24 godzin po podaniu, ♦ i tym, że jest ciekły w warunkach wstrzyknięcia, ♦ i tym, że jest również ciekły w temperaturze i/lub w pH fizjologicznych, i/lub w obecności: * elektrolitu fizjologicznego o stężeniu fizjologicznym, * i/lub co najmniej jednego środka powierzchniowo czynnego. 2. Preparat farmaceutyczny ciekły do przedłużonego uwalniania substancji aktywnej(ych) -PA-, przy czym ten preparat: ◦ jest ciekły w atmosferze otoczenia, ◦ jest również ciekły w temperaturze i/lub w pH fizjologicznych i/lub w obecności: ♦ elektrolitu fizjologicznego o stężeniu fizjologicznym, ♦ i/lub co najmniej jednego środka powierzchniowo czynnego, ◦ i obejmuje co najmniej jedną substancję aktywną PA, korzystnie w roztworze wodnym i zawiesinę koloidalną, wodną, o niskiej lepkości, na bazie cząstek submikronowych polimeru PO zdolnego do biologicznego rozkładu, rozpuszczalnego w wodzie i niosącego grupy hydrofobowe GH, przy czym wymienione cząstki są zasocjowane niekowalencyjnie z co najmniej jedną wymienioną substancją aktywną PA i środowisko dyspersyjne zawiesiny jest zasadniczo utworzone przez wodę, znamienny tym, że jego stężenie [PO] jest ustalone na wartości wystarczająco wysokiej dla umożliwienia tworzenia galeretowatego osadu in vitro, w obecności co najmniej jednego białka. 3. Preparat według któregokolwiek z zastrz. poprzednich, znamienny tym, że jego stężenie [PO] jest takie, że: [PO] > 0,9.C1, korzystnie 20.C1 > [PO] > C1, i jeszcze lepiej 10.C1 > [PO] > C1 z C1 oznaczającym stężenie "wywołanego żelowania" cząstek PO, takie jak zmierzone w teście GI. 4. Preparat według któregokolwiek z zastrz. poprzednich, znamienny tym, że jego lepkość jest równa lub mniejsza od 5 Pa.s. 5. Preparat według któregokolwiek z zastrz. poprzednich, znamienny tym, że modyfikowane polimery hydrofobowe (PO) są dobrane z grupy obejmującej: poliaminokwasy, polisacharydy - korzystnie z podgrupy obejmującej pullulany i/lub chitozany i/lub mukopolisacharydy, żelatyny lub ich mieszaniny. 6. Preparat według któregokolwiek z zastrz. poprzednich, znamienny tym, że grupy hydrofobowe (GH) znajdują się z boku łańcucha. 7. Preparat według któregokolwiek z zastrz. poprzednich, znamienny tym, że polimer PO jest poliaminokwasem utworzonym przez jednostki kwasu asparaginowego i/lub jednostki kwasu glutaminowego, przy czym co najmniej część tych jednostek niesie grupy wszczepiane, obejmujące co najmniej jedną grupę hydrofobową (GH). 8. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że polimer (lub polimery) PO jest lub (są) określony(e) następującym ogólnym wzorem (I): w którym: 1 R oznacza H, alkil liniowy o C2 do C w lub rozgałęziony o C3 do C w , benzyl, terminalną jednostkę aminokwasu lub -R 4 -[GH];R 2 oznacza H, grupę acylową liniową o C2 do C w lub rozgałęzioną o C3 do C w , piroglutaminian lub -R 4 -[GH];R 3 oznacza H lub jednostkę kationową, korzystnie dobraną z grupy obejmującej: - kationy metaliczne korzystnie wybrane z podgrupy obejmującej: sód, potas, wapń, magnez, - kationy organiczne korzystnie wybrane z podgrupy obejmującej: • kationy na bazie aminy, • kationy na bazie oligoaminy, • kationy na bazie poliaminy (polietylenoiminajest szczególnie korzystna) • kationy na bazie aminokwasu(ów) korzystnie wybrane z klasy obejmującej kationy na bazie lizyny lub argininy, - lub poliaminokwasy kationowe korzystnie wybrane z podgrupy obejmującej polilizynę lub oligolizynę;R 4 oznacza wiązanie bezpośrednie lub "spacer" na bazie od 1 do 4 jednostek aminokwasu;A oznacza niezależnie grupę -CH2- (jednostka asparaginowa) lub -CH2-CH2- (jednostka glutaminowa);n/(n+m) jest określone jako molowy wskaźnik szczepienia i jego wartość jest wystarczająco niska, aby PO rozpuszczony w wodzie o pH 7 i w 25°C, utworzył zawiesinę koloidalną cząstek submikronowych PO, korzystnie n/(n + m) jest zawarte między 1 do 25% molowych i jeszcze lepiej między 1 i 15% molowych;n + m zmienia się od 10 do 1000, korzystnie między 50 i 300;GH oznacza grupę hydrofobową. 9. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że polimer (lub polimery) PO odpowiada(ją) następującym ogólnym wzorom (II), (III) i (IV): w których: GH oznacza grupę hydrofobową;R oznacza grupę alkilową liniową o C 2 do C 6 ;3 R ' oznacza H lub jednostkę kationową, korzystnie dobraną z grupy obejmującej: - kationy metaliczne korzystnie wybrane z podgrupy obejmującej: sód, potas, wapń, magnez, - kationy organiczne korzystnie wybrane z podgrupy obejmującej: • kationy na bazie aminy, • kationy na bazie oligoaminy, • kationy na bazie poliaminy (szczególnie korzystna jest polietylenoimina) • kationy na bazie aminokwasu(ów) korzystnie wybrane z klasy obejmującej kationy na bazie lizyny lub argininy, - lub poliaminokwasy kationowe korzystnie wybrane z podgrupy obejmującej polilizynę lub oligolizynę;R oznacza grupę alkilową, dialkoksy lub diaminę o C 2 do C 6 ;R 4 oznacza wiązanie bezpośrednie lub "spacer" na bazie od 1 do 4 jednostek aminokwasu;A oznacza niezależnie grupę -CH 2 - (jednostka kwasu asparaginowego) lub -CH 2 -CH 2 - (jednostka kwasu glutaminowego);n' + m' lub n" jest określony jako stopień polimeryzacji i zmienia się od 10 do 1000, korzystnie między 50 i 300. 10. Preparat według zastrz. 8 albo 9, znamienny tym, że każda z grup GH w PO oznacza niezależnie od siebie grupę jednowartościową o następującym wzorze: (GH) w którym: 5 - R oznacza metyl (alanina), izopropyl (walina), izobutyl (leucyna), sec-butyl (izoleucyna), benzyl (fenyloalanina);- R 6 oznacza grupę hydrofobową, obejmującą od 6 do 30 atomów węgla;-1 zmienia się od 0 do 6. 11. Preparat według zastrz. 10, znamienny tym, że całość lub część grup hydrofobowych R 6 z PO jest niezależnie wybrana z zespołu grup obejmującego: grupę alkoksy liniową lub rozgałęzioną, zawierającą od 6 do 30 atomów węgla i mogącą obejmować co najmniej jeden heteroatom (korzystnie O i/lub N i/lub S) i/lub co najmniej jedno wiązanie nienasycone, grupę alkoksy obejmującą 6 do 30 atomów węgla i zawierającą jedną lub kilka izocyklicznych grup pierścieniowych i zawierającą ewentualnie co najmniej jedno nienasycone wiązanie i/lub co najmniej jeden heteroatom (korzystnie O i/lub N i/lub S), alkoksyaryl lub aryloksyalkil o 7 do 30 atomów węgla i mogący obejmować co najmniej jedno nienasycone wiązanie i/lub co najmniej jeden heteroatom (korzystnie O i/lub N i/lub S). 12. Preparat według zastrz. 10 albo 11, znamienny tym, że grupa hydrofobowa R 6 grupy wszczepianej z PO pochodzi z prekursora alkoholowego, wybranego z grupy obejmującej: oktanol, dodekanol, tetradekanol, heksadekanol, oktadekanol, alkohol oleilowy, tokoferol lub cholesterol. 13. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że PO jest utworzony z homopolimeru alfa-L-glutaminianu lub kwasu alfa-L-glutaminowego. 14. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że PO jest utworzony z homopolimeru alfa-L-asparaginianu lub kwasu alfa-L-asparaginowego. 15. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że PO jest utworzony z kopolimeru alfa-L-asparaginian/alfa-Lglutaminian lub kwas alfa-L-asparaginowy/alfa-L-glutaminowy. 16. Preparat według zastrz. 15, znamienny tym, że wPO rozłożenie jednostek kwasu asparaginowego i/lub kwasu glutaminowego, niosących grupy wszczepiane, zawierające co najmniej jedno ugrupowanie GH, jest takie, że polimer tak utworzony jest albo przypadkowy, albo typu bloku, albo typu wielobloku. 17. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że masa molowa PO sytuuje się między 2000 i 100 000 g/mol, a korzystnie między 5000 i 40 000 g/mol. 18. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że PO jest nośnikiem co najmniej jednej grupy wszczepianej typu glikolu polialkilenowego związanego z jednostką glutaminianu i/lub asparaginianu. 19. Preparat według zastrz. 18, znamienny tym, że szczepiona grupa typu glikolu polialkilenowego wykazuje następujący wzór (V): (V) w którym: - R' 4 oznacza wiązanie bezpośrednie lub "spacer" na bazie 1 do 4 jednostek aminokwasu;- X stanowi heteroatom wybrany z grupy obejmującej tlen, azot lub siarkę;- R 7 i R 8 oznaczają niezależnie H, alkil liniowy o C-ι do C 4 ;- n"' zmienia się od 10 do 1000, korzystnie od 50 do 300. 20. Preparat według zastrz. 18 albo 19, znamienny tym, że glikol polialkilenowy stanowi glikol polietylenowy. 21. Preparat według któregokolwiek z zastrz. 18 do 20, znamienny tym, że procent molowy szczepienia glikolu polialkilenowego zmienia się od 1 do 30%. 22. Preparat według któregokolwiek z zastrz. poprzednich, znamienny tym, że PA stanowi białko, glikoproteinę, białko związane z jednym lub kilkoma łańcuchami glikolu polialkilenowego [korzystnie glikolu polietylenowego (PEG): „białko-PEG-owane”], polisacharyd, liposacharyd, oligonukleotyd, polinukleotyd lub peptyd, korzystnie wybrany spośród hemoglobin, cytochromów, albumin, interferonów, cytokin, antygenów, przeciwciał, erytropoetyny, insuliny, hormonów wzrostu, czynników VIII i IX, interleukin lub ich mieszanin, czynników stymulujących czynność krwiotwórczą. 23. Preparat według któregokolwiek z zastrz. 1 do 21, znamienny tym, że substancją aktywną jest „mała” cząsteczka organiczna hydrofobowa, hydrofilowa lub amfifilowa. 24. Preparat według któregokolwiek z zastrz. 1 do 22, znamienny tym, że jego frakcja masowa PA niezasocjowanej z cząstkami submikronowymi [PA niezasocjowana] w % wagowych jest taka, że: ◦ [PA niezasocjowana] < 1 ◦ korzystnie [PA niezasocjowana] < 0,5. 25. Preparat według któregokolwiek z zastrz. poprzednich, znamienny tym, że nadaje się do wstrzyknięć drogą pozajelitową, podskórną, domięśniową, śródskórną, dootrzewnową, śródmózgową lub do guza. 26. Preparat według któregokolwiek z zastrz. poprzednich, znamienny tym, że jest przeznaczony do wytwarzania leków, w szczególności do podawania pozajelitowego, podskórnego, domięśniowego, dootrzewnowego, śródmózgowego lub do guza, a nawet drogą doustną, donosową, dopochwową lub do oczu. 27. Sposób wytwarzania leków, w szczególności do podawania pozajelitowego, podskórnego, domięśniowego, dootrzewnowego, śródmózgowego lub do guza, a nawet drogą doustną, donosową, dopochwową lub do oczu, znamienny tym, że polega zasadniczo na na zastosowaniu co najmniej jednego preparatu według któregokolwiek z zastrz. 1 do 26. 28. Produkt pochodny, znamienny tym, że obejmuje cząstki submikronowe, utworzone przez asocjacje niekowalencyjne PO/PA, takie jak określone w zastrz 1, i tym, że jest otrzymany z preparatu według któregokolwiek z zastrz. 1 do 26. 29. Produkt pochodny według zastrz. 28, znamienny tym, że jest utworzony przez proszek lub przez żel. 30. Sposób wytwarzania preparatu według któregokolwiek z zastrz. 1 do 26, znamienny tym, że polega on zasadniczo: ♦ na użyciu zawiesiny koloidalnej nanocząstek co najmniej jednego PO, ♦ na zmieszaniu tej zawiesiny koloidalnej nanocząstek PO z co najmniej jedną PA, korzystnie w roztworze wodnym, ♦ na dodaniu ewentualnie co najmniej jednej zaróbki, ♦ w razie potrzeby na regulowaniu pH i/lub osmolarności oraz ♦ ewentualnie na przesączeniu tak otrzymanej zawiesiny. 31. Sposób według zastrz. 30, znamienny tym, że substancja aktywna (lub substancje aktywne) PA jest (są) w postaci zawiesiny lub roztworu wodnego dla zmieszania z zawiesiną koloidalną nanocząstek PO. 32. Sposób wytwarzania preparatu według któregokolwiek z zastrz. 1 do 26, znamienny tym, że polega on zasadniczo: ♦ na użyciu proszku nanocząstek co najmniej jednego PO, ♦ na zmieszaniu tego proszku z zawiesiną lub roztworem wodnym co najmniej jednej PA, korzystnie w roztworze wodnym, ♦ na dodaniu ewentualnie co najmniej jednej zaróbki, ♦ w razie potrzeby na regulacji pH i/lub osmolarności oraz ♦ ewentualnie na przesączeniu tak otrzymanej zawiesiny. 33. Sposób wytwarzania preparatu według któregokolwiek z zastrz. 1 do 26, znamienny tym, że polega on zasadniczo: ♦ na użyciu proszku pochodzącego z suszenia ciekłego preparatu według któregokolwiek z zastrz. 1 do 26, ♦ na zmieszaniu tego proszku z ciekłym środowiskiem wodnym, korzystnie przy mieszaniu, ♦ na dodaniu ewentualnie co najmniej jednej zaróbki, ♦ w razie potrzeby na regulacji pH i/lub osmolarności oraz ♦ ewentualnie na przesączeniu tak otrzymanej zawiesiny. 34. Sposob wytwarzania proszku pochodnego preparatu według któregokolwiek z zastrz. 1 do 26, znamienny tym, że wymieniony proszek jest otrzymany przez suszenie preparatu według któregokolwiek z zastrz. 1 do 26. Ol Ol t("juj/6d) (Ndll 4500 45000 ·, FIG.2