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MX347708B

Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones.

Abstract

Described herein are polymorphs of chemical compounds that modulate kinase activity, including PI 3 kinase activity, and compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating diseases and conditions associated with kinase activity, including PI 3 kinase activity. Also provided herein are methods for preparing compounds, polymorphs thereof, and pharmaceutical compositions thereof.

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  1. 1
    REIVINDICACIONES IMPI INSTITUTO MEXICANO Dt LA MOiUDAC tNDVmUAL 1. Forma C de un polimorfo de un compuesto de fórmula (I):Fórmula (I), en donde el polimorfo tiene los siguientes picos característicos de Difracción de Rayos X en Polvo (XRPD): 2Θ = 10.4° (+ 0.2°), 13.3° (+ 0.2°) y 24.3° (± 0.2°), como se analizó usando radiación de cobre Ka.
  2. 2
    El polimorfo de la reivindicación 1, que además comprende al menos un pico XRPD característico seleccionado a partir de 2Θ = 6.6° (± 0.2°) y 12.5° (+ 0.2°), según se analizó usando radiación de cobre Ka.
  3. 3
    El polimorfo de la reivindicación 1, en donde el polimorfo tiene los siguientes picos característico XRPD:2θ = 6.6° (+ 0.2°) , 10.4 (± 0.2°), 12.5° (± 0.2°), 13.3° (± 0.2°) y 24.3 (± 0.2°), en combinación al menos con un pico XRPD seleccionado a partir de 2θ = 8.8° (+ 0.2°), 9.9° (± 0.2°), 13.4° (+ 0.2°), 15.5° (± 0.2°), 16.9° (+ 0.2°), 19.8 (± 0.2°), 21.3 (± 0.2°), 23.6° (± 0.2°), 25.3 ( + 0.2°) y 27.9° (+ 0.2°) , según se analiza usando radiación de cobre κα. 385 IMPI INSTTTVTO MEXICANO DE LA MONIDAL INtX>ST1UAL
  4. 4
    El polimorfo de la reivindicación 1, en donde el polimorfo tiene un pico endotérmico a 203°C.
  5. 5
    El polimorfo de la reivindicación 1, en donde el polimorfo tiene un pico endotérmico a 206°C o 208°C.
  6. 6
    El polimorfo de la reivindicación 1, en donde el polimorfo tiene un pico endotérmico en el intervalo de 203°C a 208°C, y al menos un pico seleccionado a partir de un pico exotérmico en el intervalo de 251°C a 254°C, y un pico endotérmico en el intervalo de 281°C a 283°C.
  7. 7
    El polimorfo de la reivindicación 1, en donde el polimorfo tiene un pico endotérmico a 208°C, un pico exotérmico a 254°C y un pico endotérmico a 283°C.
  8. 8
    El polimorfo de cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, en donde los picos endotérmicos y exotérmicos se determinan por Calorimetría de exploración Diferencial de Barrido (DSC).
  9. 9
    El polimorfo de la reivindicación 8, en donde la velocidad de la pendiente de la DSC es de 10°C/min.
  10. 10
    El polimorfo de la reivindicación 1, que es un hidrato.
  11. 11
    Un método para preparar la Forma C del polimorfo de un compuesto de Fórmula (I) Fórmula (I) , 386 d d d , a d en donde el método comprende:rwrmrromexicano k la nmniOAD INDUSTRIAL — (i) exponer una composición que comprende al menos un polimorfo que no es de la Forma C de un compuesto de la Fórmula (I), a una condición no anhidra durante un período de tiempo suficiente para convertir al menos, 50% de la cantidad total de polimorfo(s) de forma que no es C en la Forma C de un compuesto de Fórmula (I) ;y (ii) recuperar dicho polimorfo de Forma C;en donde el polimorfo de Forma C tiene los siguientes picos característicos de Difracción de Rayos X en Polvo (XRPD): 20 = 10.4° (+ 0.2°), 13.3° (+ 0.2°) y 24.3° (+ 0.2°), según se analizó usando radiación de cobre Ka.
  12. 12
    El método de la reivindicación 11, en donde la condición no-anhidra incluye agua líquida.
  13. 13
    El método de la reivindicación 12, en donde la condición no anhidra incluye un sistema de disolvente miscible en agua y disolvente de agua líquida.
  14. 14
    El método de la reivindicación 13, en donde el agua líquida está presente en una cantidad seleccionada a partir de 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% y 100%, en volumen del sistema disolvente.
  15. 15
    El método de la reivindicación 13, en donde el agua líquida está presente en una cantidad de entre a 85% a 95%, en volumen del sistema disolvente.
  16. 16
    Un método para preparar la Forma C del polimorfo de un compuesto de la Fórmula (I):387 IMPI ΙΝΓΓΤΠΓΓΟ MEXICANO DE LA MONEDAD INDUSTRIAL Fórmula (I), en donde el método comprende: i) combinar un compuesto de la Fórmula (la) : PG 2 (la) , en donde PG 2 es un grupo protector seleccionado a partir de metilsulfonil, metilsulfonil sustituido, bencensulfonil, bencensulfonil sustituido, benciloxicarbonil, benciloxicarbonil sustituido, 2,2,2,-tricloroetoxicarbonil, 2trimetilsililetoxicarbonil, t-butoxicarbonil, 1adamantiloxicarbonil, 2-adamantiloxicarbonil, alquilo, alquilo sustituido, t-butildimetilsilil, triisopropilsilil, alilo, bencilo, bencilo sustituido, hidroximetil, metoximetilo, dietoximetil, (2cloroetoxi)metilo, t-butoximetilo, t-butildimetilsiloximetil, pivaloiloximetil, benciloximetil, dimetilaminometilo, 2 388 ΙΜΡΙ£^ INJTnVTO MEXICANO Μ LA MONEDAD C*<iíLS tetrahidropiranil, alcoximetil sustituido y ,N ^FW!-ox™e^±?o sustituido, y en donde los sustituyentes se seleccionan a partir de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, heterocicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, éster, éter, tio, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea, carbamato y carbonato;con uno o más reactivos para eliminar el grupo protector PG 2 para formar el compuesto de Fórmula (I);y (ii) recuperar la Forma C del polimorfo del compuesto de Fórmula (I) ;en donde al menos una de las etapas i) y ii) ocurre en una condición no anhidra, en donde la Forma C del polimorfo tiene los siguientes picos característicos de Difracción de Rayos X en Polvo (XRPD) : 20 = 10.4° (+ 0.2°), 13.3° (+ 0.2°) y 24.3° (+ 0.2°), según se analizó usando radiación de cobre Ka.
  17. 17
    El método de la reivindicación 16, en donde la etapa (i) ocurre en una condición no anhidra.
  18. 18
    El método de la reivindicación 16, en donde la etapa (ii) involucra la adición de un anti-disolvente ya sea con o sin la etapa del enfriamiento para provocar la precipitación de la Forma C.
  19. 19
    El método de la reivindicación 18, en donde el antidisolvente comprende agua.
  20. 20
    El método de la reivindicación 16, en donde el o los 389 IMPI INSTITUTO mexicano Pt LA FROM EDAD INDUSTRIA! ™ reactivos para eliminar el grupo protector PG 2 se seleccionan a partir de ácidos, bases de carbonato, bases de hidróxido, bases de litio, oxidantes, reactivos de hidrogenación, TBAF y BF 3 -ET 2 O.
  21. 21
    El método según la reivindicación 20, en donde el o los reactivos para eliminar el grupo protector PG 2 se selecciona a partir de HC1, HBr, TFA, Na 2 CO 3 y K 2 CO 3 , NaOH, KOH, metil-litio, etil-litio, propil-litio, n-butil-litio, n-pentil-litio, n-hexil-litio, nitrato de amonio cérico, ciclohexadieno/negro de Pd, H 2 /Pd sobre carbono, TBAF y BF 3 -Et 2 O.
  22. 22
    El método de la reivindicación 20, en donde el reactivo para eliminar el grupo protector PG 2 es un ácido y PG 2 es 2tetrahidropiranilo.
  23. 23
    El método de la reivindicación 22, en donde el ácido es HC1, HBr, TFA, ácido perclórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico.
  24. 24
    El método de la reivindicación 23, en donde el ácido es HC1.
  25. 25
    El método de la reivindicación 22, además comprende ajustar el pH de la mezcla de reacción después de la etapa (i) a, desde 8 a 9.
  26. 26
    El método de la reivindicación 25, en donde el pH se ajusta agregando una base de hidróxido.
  27. 27
    El método de la reivindicación 26, en donde la base de hidróxido es NH 4 OH.
  28. 28
    El método de la reivindicación 22, en donde la remoción del grupo protector PG 2 ocurre en un disolvente alcohólico.
  29. 29
    El método de la reivindicación 28, en donde el disolvente 390 alcohólico es MeOH, EtOH, PrOH o iPrOH. IMPI INSTITUTO MEXICANO de la momoAD INDUSTRIAL
  30. 30
    El método de la reivindicación 16, en donde PG 2 es 2 tetrahidropiranilo y el método comprende:(i) combinar el compuesto de la Fórmula (la) con HC1 en un disolvente de EtOH y agua para formar el compuesto de la Fórmula (I) ;(ii) ajustar el pH de la mezcla de reacción después de la etapa (i) a, desde 8 a 9, agregando NH 4 OH;y (iii) recuperar la Forma C del polimorfo.
  31. 31
    Un método para preparar la forma C del polimorfo de un compuesto de la Fórmula (I):Fórmula (I) que comprende colocar la Forma A en un sistema disolvente que contiene agua, en donde la Forma C del polimorfo tiene los siguientes picos de Difracción de Rayos X en Polvo (XRPD) característicos: 2θ = 10.4° (± 0,2°), 13.3° (+ 0.2°) y 24.3° (± 0,2°), según se analizó usando radiación de cobre K«;y la Forma A del polimorfo tiene los siguientes picos característicos XRPD: 2θ = 9.6° (± 0.2°), 12.2° (+ 0.2°) y 18.3°(+ 0.2°), según se analizó usando radiación de cobre Ka.
  32. 32
    El método de la reivindicación 31, en donde el sistema 391 disolvente comprende aqua e isopropanol. iNSTnvro mexicano εΣ* 'βορ’JJ DE LA PROHEDAt Cw INDUSTRIAL
  33. 33
    El método de la reivindicación 31, en donde la Forma A se coloca en agua o en un sistema disolvente que contiene agua para formar una suspensión durante 18 a 24 horas.
  34. 34
    El método de la reivindicación 31, en donde la Forma A se coloca en agua o en un sistema de disolvente que contiene agua para formar una suspensión de desde menos de una hora a 24 horas.
  35. 35
    El método de la reivindicación 31, en donde la Forma A se prepara re-suspendiendo uno o más polimorfo (s) de forma diferente de la Forma A en un disolvente anhidro.
  36. 36
    El método de la reivindicación 35, en donde el disolvente anhidro es cloroformo, diclorometano, isopropil alcohol, etanol o una mezcla de los mismos.
  37. 37
    El método de la reivindicación 36, en donde el disolvente anhidro es diclorometano.
  38. 38
    El método de la reivindicación 35, en donde una o más Formas polimórfica(s) que no son Formas A es la Forma C.
  39. 39
    Un método para preparar Forma C polimórfica de un compuesto de Fórmula .(I) :Fórmula (I) 392 en donde el método comprende: IMPI ΙΝΧΤΠΤΤΟ MEXICANO DE LA nOFUDAD INDUJTMAI (i) preparar una primera suspensión de la Forma C polimórfica en diclorometano;(ii) recuperar los sólidos en la primera suspensión por filtración;(iii) preparar una segunda suspensión de los sólidos recuperados en la etapa (ii) en un sistema disolvente que comprende agua;y (iv) recuperar los sólidos en la segunda suspensión por filtración para producir la Forma C del polimorfo, en donde la Forma C del polimorfo tiene los siguientes picos característicos de Difracción de Rayos X en Polvo (XRPD): 2θ = 10.4° (± 0,2°), 13.3° (± 0,2°) y 24.3° (+ 0.2°), según se analizó usando radiación de cobre Ka.
  40. 40
    El método de la reivindicación 39, en donde los sólidos recuperados en la primera suspensión es la Forma A, en donde la Forma A tiene los siguientes picos XRPD característicos 2θ = 9.6° (±0,2°), 12. 2 o (+ 0,2°) y 18.3° (+ 0.2°), según se analizó usando radiación de cobre Ka.
  41. 41
    El método de la reivindicación 39, en donde la segunda suspensión además comprende isopropanol.
  42. 42
    El método de la reivindicación 16, en donde el compuesto de la Fórmula (la) , se prepara combinando el compuesto 9 de la Fórmula:393 IMPI INSTITUTO MEXICANO DE LA MONEDAD INDUSTRIAL con un compuesto cloropurina protegido de la Fórmula: Cl PG 2 en presencia de Et 3 N en un disolvente alcohólico seleccionado a partir de MeOH, EtOH, PrOH e iPrOH.
  43. 43
    El método de la reivindicación 42, en donde PG 2 es 2tetrahidropiranil.
  44. 44
    El método de la reivindicación 42, en donde el compuesto 9 se prepara convirtiendo un compuesto 8 de la fórmula:NHBoc en presencia de un ácido seleccionado a partir de ácido trifluoro-acético y ácido metansulfónico en un disolvente seleccionado a partir de metanol, alcohol isopropílico, anisol y THF o una mezcla 394 de los mismos.
  45. 45
    El método de la reivindicación 44 IMPI tNsmvro MUOH< Oí LA MONEDAD iNOumuAL en donde el ácido es ácido trifluroacético.
  46. 46
    El método de la reivindicación 44, en donde el compuesto se prepara combinando el compuesto 7 de la fórmula:con n-hexil litio, y agregar el compuesto 2 de la fórmula en donde el compuesto 2 previamente se combina con isopril Grignard.
  47. 47
    El método de la reivindicación 46, en donde la combinación formada después de agregar el compuesto 2, se agrega a una solución de Anisol y ácido isobutírico.
  48. 48
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una Forma C de un polimorfo de un compuesto de la fórmula (I) 395 IMPI wsrmrro mexicano Dt LA MONEDAD INDUSTRIAL Fórmula (I), y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente, en donde la Forma C del polimorfo tiene los siguientes picos característicos de Difracción de Rayos X en Polvo:2Θ = 10.4° (+ 0.2°) , 13.3° ( + 0.2°) y 24.3° (± 0.2°), según se analizó usando radiación de cobre κα.
  49. 49
    Una composición farmacéutica que comprende un polimorfo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente.
  50. 50
    La composición farmacéutica de la reivindicación 49, además comprende una forma amorfa de un compuesto de la Fórmula (I).
  51. 51
    Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende:mezclar la Forma C del polimorfo de un compuesto de fórmula (I) : HN N X?N N f ^NH Formula (I) , 396 INSTITUTO Μ U ΚΑΝΟ Μ ΙΑ non EDAD 'Cw. INWISTFIAJ. -con un excipiente o portador aceptable farmacéuticamente;en donde la Forma C polimórfica tiene los siguientes picos característicos de Difracción de Rayos X en Polvo: 2Θ = 10.4 ° (±0.2°), 13.3 0 (±0.2°) y 24.3 ° (± 0.2°), según se analizó por radiación de cobre Ka.
  52. 52
    La composición farmacéutica de la reivindicación 48, en donde la composición farmacéutica comprende uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente seleccionados a partir de celulosa microcristalina silicificada, lactosa, manitol, almidón, sorbitol, sacarosa, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina, crospovidona, croscarmellosa sódica y glicolato almidón sódico, dióxido de silicio, silicato de magnesio, talco, estearato de magnesio, fumarato de estearilo sódico, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, dodecil sulfato de sodio y monoleato polioxietilen sorbitan.
  53. 53
    La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 48, en donde la composición farmacéutica es una forma sólida o una forma líquida.
  54. 54
    Uso de un polimorfo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la preparación de un medicamento en el tratamiento de un trastorno en un sujeto, en donde el trastorno es cáncer, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad auto-inmune.
  55. 55
    El uso de la reivindicación 54, en donde la enfermedad es cáncer.
  56. 56
    El uso de la reivindicación 55, en donde el cáncer es leucemia o linfoma.
  57. 57
    El uso de la reivindicación 55, en donde el cáncer se selecciona a partir de timo, cerebro, pulmón, células escamosas, piel, ojo, retinoblastoma, melanoma infraocular, cavidad oral y 397 IMPIAS INSTITUTO MEXICANO DE LA MOHEDA· R» 4 indostiuai orofaringe, vejiga, gástrico, estómago, páncreas, vejiga, mama, cervical, cáncer de cabeza, cáncer cuello, renal, riñón, hígado, ovario, próstata, colorrectal, esofágico, testicular, ginecológico, tiroides, SNC, SNP, cáncer relacionado con SIDA, sarcoma de Kaposi, mastocitosis y cáncer inducido por virus.
  58. 58
    El uso de la reivindicación 55, en donde el cáncer es leucemia mielógena aguda (AML), leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica aguda de células T, leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia de células de cabello, mielodisplasia, trastornos mieloproliferativos, leucemia mielógena crónica CML), mieloma múltiple (MM), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia del virus linfotrópico humano tipo 1 (HTLV-1), leucemia linfocítica aguda de células B o trastorno de mastocitos.
  59. 59
    El uso de la reivindicación 55, en donde el cáncer es un linfoma difuso de células B grandes, un linfoma inmunoblástico de células B, linfoma de células pequeñas no escindidas, una leucemia/linforna de virus linfotrópico humano tipo 1 (HTLV-1) Linfoma de células de manto, linfoma de células de manto, linfoma de células Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma relacionado con SIDA, linfoma de células T periférico, linfoma cutáneo de células T, mieloma múltiple, linfoma folicular o macroglobulinemia de Waldenstróm.
  60. 60
    El uso de la reivindicación 55, en donde el cáncer es leucemia linfocítica crónica (CLL).
  61. 61
    El uso de la reivindicación 55, en donde el cáncer es linfoma no Hodgkin.
  62. 62
    El uso de la reivindicación 61, en donde el linfoma no 398 Hodgkin es linfoma no Hodgkin indolente (iNHL). IMPI INSTITUTO MEXICANO DE LA PROPIEDAD INDUSTRIAL
  63. 63
    El uso de la reivindicación 55, en donde el cáncer es un linfoma de células T periférico.
  64. 64
    El uso de la reivindicación 55, en donde el cáncer es linfoma de células T cutáneo.
  65. 65
    El uso de la reivindicación 55, en donde el cáncer es el linfoma de células del manto (MCL).
  66. 66
    El uso de la reivindicación 55, en donde el cáncer es un linfoma difuso de células B grandes.
  67. 67
    El uso de la reivindicación 55, en donde el cáncer es un linfoma folicular.
  68. 68
    El uso de la reivindicación 55, en donde el cáncer es macroglobulinemia de Waldenstróm.
  69. 69
    El uso de la reivindicación 55, en donde el cáncer es un trastorno linfoproliferativo postrasplante (PLD).
  70. 70
    El uso de cualquiera de las reivindicaciones 54-69, en donde el medicamento se fabrica para administrarse en combinación con uno o más segundos agentes terapéuticos.
  71. 71
    El uso de la reivindicación 70, en donde el segundo agente terapéutico es un anticuerpo terapéutico.
  72. 72
    El uso de la reivindicación 71, en donde el anticuerpo terapéutico es un anticuerpo anti-CD20.
  73. 73
    El uso de la reivindicación 71, en donde el anticuerpo terapéutico se selecciona de cetuximab, panitumumab, trastuzumab, rituximab, tositumomab, alemtuzumab, bevacizumab y gemtuzumab.
  74. 74
    El uso de la reivindicación 71, en donde el anticuerpo terapéutico es rituximab. —......... . - IMPI INSTITUTO MEXICANO Di LA MONEDAD <7^13 INDUSTRIAL — S-M
  75. 75
    El uso de la reivindicación 70, en donde el segundo agente terapéutico es everolimus.
  76. 76
    El uso de la reivindicación 70, en donde el segundo agente terapéutico es una mostaza nitrogenada.
  77. 77
    El uso de la reivindicación 76, en donde la mostaza nitrogenada es bendamustina.
  78. 78
    El uso de la reivindicación 70, en donde los segundos agentes terapéuticos son rituximab y bendamustina.
  79. 79
    El uso de la reivindicación 70, en donde el segundo agente terapéutico es clorambucilo, clornafazina, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloramina, melfalán, novembicina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, uracilo mostaza, fludarabina o ciclofosfamida.
  80. 80
    El uso de la reivindicación 70, en donde el segundo agente terapéutico es fludarabina, ciclofosfamida, o rituximab, o una combinación de los mismos.
  81. 81
    El uso de la reivindicación 70, en donde el segundo agente terapéutico es bortezomib.
  82. 82
    El uso de la reivindicación 70, en donde el segundo agente terapéutico es gemcitabina.
  83. 83
    El uso de la reivindicación 70, en donde el segundo agente terapéutico es un corticosteroide.
  84. 84
    El uso de la reivindicación 70, en donde el segundo agente terapéutico es dexametasona. 400
Independent claims84