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MX340437B

Folate receptor 1 antibodies and immunoconjugates and uses thereof.

Abstract

Novel anti-cancer agents, including, but not limited to, antibodies and immunoconjugates, that bind to human folate receptor 1 are provided. Methods of using the agents, antibodies, or immunoconjugates, such as methods of inhibiting tumor growth are further provided.

MX340437B, drawing sheet 1
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47 claims: 13 independent, 34 dependent

  1. 1
    REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:1. Un anticuerpo humanizado o fragmento del mismo que une antígeno que se une específicamente a receptor de folato humano I, caracterizado porque el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno comprende: (a) una CDR1 de cadena pesada que comprende GYFMN (SEQ ID NO: 1) ;una CDR2 de cadena pesada que comprende RIHPYDGDTFYNQKFQG (SEQ ID NO: 2) ;y una CDR3 de cadena pesada que comprende YDGSRAMDY (SEQ ID NO: 3);y (b) una CDR1 de cadena ligera que comprende KASQSVSFAGTSLMH (SEQ ID NO: 7);una CDR2 de cadena ligera que comprende RASNLEA (SEQ ID NO: 8);y una CDR3 de cadena ligera que comprende QQSREYPYT (SEQ ID NO: 9) .
  2. 2
    Un inmunoconjugado caracterizado porque tiene la fórmula (A) - (L) - (C), en donde:(A) comprende el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de conformidad con la reivindicación 1;(L) comprende un enlazador;y (C) comprende un agente citotóxico, en donde el enlazador (L) enlaza (A) con (C).
  3. 3
    El inmunoconjugado de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque (A) comprende un - 199 IMPI INSTITUTO MEXICANO BE LA PROPIEDAD INDUSTRIAL anticuerpo que comprende la cadena pesada de la SEQ ID NO:6 y la cadena ligera de la SEQ ID NO: 12 o la SEQ ID NO: 13.
  4. 4
    El inmunoconjugado de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque (A) comprende un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno codificado por el ADN del plásmido depositado en la ATCC el 7 de abril del 2010 y que tiene los números de depósito ATCC PTA-10772, PTA-10773 o 10774. de la SEQ ID NO:4 y el dominio variable de cadena ligera de la SEQ ID NO: 10 o SEQ ID NO: 11. 7. El inmunocon j ugado de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno, (A) , se une a un receptor de folato humano I con una Kd de 10 nM o menor. 8. El inmunocon jugado de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque (L) comprende un enlazador que se selecciona del grupo que consiste de 4- (2- 200 IMPI INSTITUTO MEXICANO Dt LA PROPIEDAD INDUSTRIAL piridilditio)pentanoato de N-succinimidilcr—ffilPP) 4- f2piridilditio)-2-sulfopentanoato de N-succinimidilo (sulfoSPP) ;4-(2-piridilditio)butanoato de N-succinimidilo (SPDB), 4-(2-piridilditio)-2-sulfobutanoato de N-succinimidilo
  5. 5
    5 (sulfo-SPDB);4-(maleimidometil)ciclohexanocarboxilato de Nsuccinimidilo (SMCC);4-(maleimidometil)ciclohexanocarboxilato de N-sulfosuccinimidilo (sulfoSMCC);4(yodoacetil)-aminobenzoato de N-succinimidilo (SIAB);y [ (Nmaleimidopropionamido)-tetraetilenglicol]éster de N10 succinimidilo (NHS-PEG4-maleimida).
  6. 6
    9. El inmunocon jugado de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque (C) comprende un agente citotóxico que se selecciona del grupo que consiste de un maitansinoide, benzodiazepina, taxoide, CC-1065, 15 duocarmicina, caliqueamicina, dolastatina, auristatina, tomaimicina y leptomicina o un profármaco del agente citotóxico.
  7. 7
    10. El inmunocon j ugado de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque (C) comprende N(2')20 desacetil-N(2')-(3-mercapto-l-oxopropil)-maitansina o N(2’)desacetil-N2-(4-mercapto-4-metil-l-oxopentil)-maitansina.
  8. 8
    11. El inmunocon j ugado de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque (A) comprende un anticuerpo humanizado que 25 comprende un dominio variable de cadena pesada de la SEQ ID - 201 IMPI INSTITUTO MEXICANO PE LA ntOFIEBAC INDUSTRIAL NO:4 y un dominio variable de cadena 1 i ge yarda, la GEQ ID· NQ t. 10 O SEQ ID NO: 11;(L) comprende 4-(2-piridilditio)-2-sulfobutanoato de N-succinimidilo (sulfo-SPDB);y (C) comprende N(2')-desacetil-N2-(4-mercapto-4metil-l-oxopentil)-maitansina.
  9. 9
    12. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el inmunoconjugado de conformidad con la reivindicación 2 y un portador farmacéuticamente aceptable.
  10. 10
    13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque los inmunoconjugados tienen un promedio de aproximadamente 3 a aproximadamente 4 de (C) por (A).
  11. 11
    14. Un reactivo de diagnóstico caracterizado porque comprende el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de conformidad con la reivindicación 1, el cual está marcado.
  12. 12
    15. Un kit caracterizado porque comprende el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de conformidad con la reivindicación 1.
  13. 13
    16. El anticuerpo humanizado o fragmento de unión a antígeno de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno comprende un dominio variable de cadena pesada de la SEQ ID NO:4 y un dominio variable de cadena ligera de la SEQ - 202 IMPI INSTITUTO MEXICANO DE LA MORI EDAD INDUSTRIAL ID NO: 10 o SEQ ID NO: 11.
  14. 14
    17. El anticuerpo humanizado o fragmento de unión a antígeno de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno comprende una cadena pesada de la SEQ ID NO:6 y una cadena ligera de la SEQ ID NO: 12 o SEQ ID NO: 13.
  15. 15
    18. El inmunocon jugado de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque:(A) comprende un anticuerpo humanizado que comprende un dominio variable de cadena pesada de la SEQ ID NO: 4 y un dominio variable de cadena ligera de la SEQ ID NO: 11;(L) comprende 4-(2-piridilditio)-2-sulfobutanoato de N-succinimidilo (sulfo-SPDB);y (C) comprende N(2')-desacetil-N2-(4-mercapto-4metil-l-oxopentil)-maitansina.
  16. 16
    19. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el inmunoconjugado de conformidad con la reivindicación 11 y un portador farmacéuticamente aceptable.
  17. 17
    20. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el inmunoconjugado de conformidad con la reivindicación 18 y un portador farmacéuticamente aceptable.
  18. 18
    21. Un anticuerpo para usarse en el tratamiento de cáncer en un sujeto, donde el anticuerpo se une específicamente a un receptor de folato humano y comprende:- 203 IMPI INSTmiTO MEXICANO »E LA PROPIEDAD INDUSTRIAL (a) una CDRl de cadena pesada qúC~'L.ÓIllpluiide CYTTMIg. (SEQ ID NO: 1) ;una CDR2 de cadena pesada que comprende RIHPYDGDTFYNQKFQG (SEQ ID NO: 2);y una CDR3 de cadena pesada que comprende YDGSRAMDY (SEQ ID NO: 3);y (b) una CDRl de cadena ligera que comprende KASQSVSFAGTSLMH (SEQ ID NO: 7);una CDR2 de cadena ligera que comprende RASNLEA (SEQ ID NO: 8);y una CDR3 de cadena ligera que comprende QQSREYPYT (SEQ ID NO: 9).
  19. 19
    22. El anticuerpo de conformidad con la reivindicación 21, donde compite con Movl9 quimérico para unión especifica a un receptor de folato humano; y en donde Movl9 quimérico comprende una cadena pesada de la SEQ ID NO:19 y una cadena ligera de la SEQ ID NO: 20.
  20. 20
    23. El anticuerpo de conformidad con la reivindicación 21, donde el anticuerpo comprende un dominio variable de cadena pesada de la SEQ ID NO:4 y un dominio variable de cadena ligera de la SEQ ID NO: 10 o SEQ ID NO: 11.
  21. 21
    24. El anticuerpo de conformidad con la reivindicación 21, donde el anticuerpo comprende una cadena pesada de la SEQ ID NO:6 y una cadena ligera de la SEQ ID NO: 12 o SEQ ID NO: 13.
  22. 22
    25. El anticuerpo de conformidad con la reivindicación 21, donde el anticuerpo comprende una cadena pesada codificada por el ADN plásmido depositado con la ATCC - 204 IMPI INSTITUTO MEXICANO DE LA MONEDAD INDUSTRIAL el 7 de abril del 2010 y que tiene el número de depósito ATCC PTA-10772 y una cadena ligera codificada por el ADN plásmido depositado con la ATCC el 7 de abril del 2010 y que tiene el número de depósito ATCC PTA-10773 o 10774.
  23. 23
    26. El anticuerpo de conformidad con la reivindicación 21, donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de:cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer uterino, cáncer endometrial, cáncer pancreático, cáncer renal y cáncer de pulmón.
  24. 24
    27. El anticuerpo de conformidad con la reivindicación 26, donde el cáncer es cáncer de ovario.
  25. 25
    28. El anticuerpo de conformidad con la reivindicación 26, donde el cáncer es cáncer de pulmón.
  26. 26
    29. El anticuerpo de conformidad con la reivindicación 26, donde el cáncer es cáncer endometrial.
  27. 27
    30. Un i nmunocon jugado para usarse en el tratamiento de cáncer en un sujeto, donde el inmunoconj ugado tiene la fórmula (A) - (L) - (C), en donde:(A) es un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a un receptor de folato humano;(L) es un enlazador;y (C) es un agente citotóxico;en donde (L) enlaza (A) con (C), en donde el anticuerpo o fragmento de unión a - 205 ΙΜΡΙ INSTITUTO MEXICANO DE LA RR R1EDAC INDUSTRIAL antígeno del mismo comprende: , (a) una CDRl de cadena pesada que comprende GYFMN (SEQ ID NO: 1) ;una CDR2 de cadena pesada que comprende RIHPYDGDTFYNQKFQG (SEQ ID NO: 2);y una CDR3 de cadena pesada que comprende YDGSRAMDY (SEQ ID NO: 3);y (b) una CDRl de cadena ligera que comprende KASQSVSFAGTSLMH (SEQ ID NO: 7);una CDR2 de cadena ligera que comprende RASNLEA (SEQ ID NO: 8);y una CDR3 de cadena ligera que comprende QQSREYPYT (SEQ ID NO: 9) .
  28. 28
    31. El inmunoconj ugado de conformidad con la reivindicación 30, donde el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende un dominio variable de cadena pesada de la SEQ ID NO:4 y un dominio variable de cadena ligera de la SEQ ID NO: 10 o SEQ ID NO: 11.
  29. 29
    32. El inmunocon j ugado de conformidad con la reivindicación 30, donde el anticuerpo comprende una cadena pesada de la SEQ ID NO:16 y una cadena ligera de la SEQ ID NO: 12 o SEQ ID NO: 13.
  30. 30
    33. El inmunoconj ugado de conformidad con la 20 reivindicación 30, donde el anticuerpo comprende una cadena pesada codificada por el ADN plásmido depositado con la ATCC el 7 de abril del 2010 y que tiene el número de depósito ATCC PTA-10772 y una cadena ligera codificada por el ADN plásmido depositado con el ATCC el 7 de abril del 2010 y que tiene un 25 número de depósito ATCC PTA-10773 o PTA-10774. 206 IMPI INSTITUTO MEXICANO DE LA EROWEDAD industrial
  31. 31
    34. El inmunocon jugado de conformidad con la reivindicación 30, donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de:cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer uterino, cáncer endometrial, cáncer pancreático, cáncer renal y cáncer de pulmón. selecciona del grupo que consiste de: un enlazador 15 escindible, un enlazador no escindible, un enlazador hidrofílico y un enlazador basado en ácido dicarboxílico.
  32. 32
    39. El inmunocon jugado de conformidad con la reivindicación 30, donde (L) es un enlazador que se selecciona del grupo que consiste de 4- (220 piridilditio)pentanoato de N-succinimidilo (SPP) o 4-(2piridilditio)-2-sulfopentanoato de N-succinimidilo (sulfoSPP) ;4-(2-piridilditio)butanoato de N-succinimidilo (SPDB), 4-(2-piridilditio)-2-sulfobutanoato de N-succinimidilo (sulfo-SPDB);4-(maleimidometil)ciclohexanocarboxilato de N25 succinimidilo 4-(maleimidometil)ciclohexano(SMCC);- 207 carboxilato de N-sulfosuccinimidilo (SMÍfpSMCC) IMPI INSTITUTO MEXICANO DE LA MONEDAD INDUSTRIAL (yodoacetil)-aminobenzoato de N-succinimidilo (SIAB);y [ (Nmaleimidopropionamido)-tetraetilenglicol]éster de Nsuccinimidilo (NHS-PEG4-maleimida).
  33. 33
    40. El inmunocon j ugado de conformidad con la reivindicación 39, donde (L) es 4-(2-piridilditio)butanoato de N-succinimidilo (SPDB) o sulfobutanoato de N-succinimidilo (sulfo-SPDB).
  34. 34
    41. El inmunocon j ugado de conformidad con la reivindicación 30, donde (C) es un agente citotóxico que se selecciona del grupo que consiste de:un maitansinoide, taxoide, CC-1065, caliqueamicina, dolastatina, auristatina, tomaimicina leptomicina o un profármaco del agente citotóxico. 4- (2-piridilditio)-2benzodiazepina, duocarmicina, y mercapto-4-metil-l-oxopentil)-maitansina. reivindicación 30, donde el inmunoconjugado comprende: 208 IMPI INSTITUTO MEXICANO O£ LA FROFIEDAD INDUSTRIAL O υ™ fragmento de un dominio variable dominio variable de (A) un anticuerpo humanizado unión a antígeno del mismo que comprende la cadena pesada de la SEQ ID NO: 4, y el cadena ligera de la SEQ ID NO: 10 o SEQ ID NO: 11;(L) 4-(2-piridilditio)-2-sulfobutanoato de Nsuccinimidilo (sulfo-SPDB);y (C) N(2')-desacetil-N(2')-(4-mercapto-4-metil-loxopentil)-maitansina.
  35. 35
    46. Un inmunocon jugado para usarse en el tratamiento de cáncer en un sujeto, donde una cantidad terapéuticamente eficaz de un inmunoconjugado que tiene la fórmula (A) - (L) - (C) está adaptado para ser administrable y, en donde:(A) comprende un anticuerpo humanizado o fragmento del mismo que une antígeno que une específicamente un receptor folato humano;(L) comprende el enlazador 4-(2-piridilditio)-2sulfobutanoato de N-succinimidilo (sulfo-SPDB);y (C) comprende el agente citotóxico N(2')desacetil-N(2')-(4-mercapto-4-metil-l-oxopentil)-maitansina. en donde (L) enlaza (A) con (C), en donde el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende: (a) una CDR1 de cadena pesada que comprende GYFMN (SEQ ID NO: 1) ;una CDR2 de cadena pesada que comprende - 209 ΙΜΡΙ INSTITUTO MEXICANO M LA PROPIEDAD INDUSTRIAL RIHPYDGDTFYNQKFQG (SEQ ID NO: 2);y una CDR3 de cadena pesada que comprende YDGSRAMDY (SEQ ID NO: 3);y (b) una CDR1 de cadena ligera que comprende KASQSVSFAGTSLMH (SEQ ID NO: 7);una CDR2 de cadena ligera que comprende RASNLEA (SEQ ID NO: 8);y una CDR3 de cadena ligera que comprende QQSREYPYT (SEQ ID NO: 9).
  36. 36
    47. El inmunoconjugado de conformidad con la reivindicación 46, donde el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende un dominio variable de cadena pesada de la SEQ ID NO:4 y un dominio variable de cadena ligera de la SEQ ID NO: 10 o SEQ ID NO: 11.
  37. 37
    48. El inmunocon j ugado de conformidad con la reivindicación 47, donde el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende el dominio variable de cadena ligera de la SEQ ID NO:11.
  38. 38
    49. El inmunocon j ugado de conformidad con la reivindicación 46, donde el anticuerpo comprende una cadena pesada de la SEQ ID NO:6 y una cadena ligera de la SEQ ID NO: 12 o SEQ ID NO: 13.
  39. 39
    50. El inmunocon j ugado de conformidad con la reivindicación 46, donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de:cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer uterino, cáncer endometrial, cáncer pancreático, cáncer renal y cáncer de pulmón.
  40. 40
    51. El inmunocon j ugado de conformidad con la - 210 IMPI INSTmjTO MEXICANO w *ΛΛ’ θΜ ΕΒλΕ INDUSTRIAL reivindicación 50, donde el cáncer es cáncer de ovario.
  41. 41
    52. El inmunocon jugado de conformidad con la reivindicación 50, donde el cáncer es cáncer de pulmón.
  42. 42
    53. El inmunocon jugado de conformidad con la reivindicación 50, donde el cáncer es cáncer endometrial.
  43. 43
    54. El inmunocon jugado de conformidad con la reivindicación 46, donde el inmunoconjugado tiene de 3 a 4 (C) por (A) .
  44. 44
    55. El inmunocon jugado de conformidad con la 10 reivindicación 30, donde el cáncer es cáncer de cerebro y en donde el inmunoconjugado está adaptado para ser administrabie intracranealmente.
  45. 45
    56. El inmunocon jugado de conformidad con la reivindicación 55, donde el inmunoconjugado está adaptado 15 para ser administrable intratecalmente o intraventricularmente.
  46. 46
    57. El inmunocon jugado de conformidad con la reivindicación 46, donde el cáncer es cáncer de cerebro y en donde el inmunoconjugado está adaptado para ser administrable 20 intracranealmente.
  47. 47
    58. El inmunocon jugado de conformidad con la reivindicación 57, donde el inmunoconjugado está adaptado para ser administrable intratecalmente o intraventricularmente. IMPI INSTITUTO MEXICANO W LA MONEDAD industrial 211
Independent claims47