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JP2016222702A

Vista regulatory t cell mediator protein, vista binding agents and uses thereof

Abstract

Problem to be solved.To treat cancer, for example, ovarian cancer, bladder cancer, and melanoma, and for autoimmune diseases, allergies, infections, and inflammatory conditions such as multiple sclerosis, and rheumatoid arthritis (RA). Provision of a drug that can be used to suppress T cell immunity in arthritic conditions. An isolated or pair containing at least one copy of a polypeptide that is at least 90% identical to the extracellular domain of a human or mouse V-domain immunosuppressive factor (VISTA) polypeptide of a particular SEQ ID NO:. Use of recombinant immunosuppressive VISTA agonist proteins or their conjugates. [Selection diagram] Fig. 1A

JP2016222702A, drawing sheet 1
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Term

Projected expiry 28 July 2036.

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54 claims: 22 independent, 32 dependent

  1. 1
    配列番号2もしくは4のヒトもしくはマウスVISTAポリペプチドの細胞外ドメインと少なくとも90%同一であるポリペプチドの少なくとも2つのコピーを含むか、または少なくとも50アミノ酸長である前記VISTAポリペプチドの細胞外ドメインのフラグメントと少なくとも90%同一であるポリペプチドの少なくとも2つのコピーを含有する、単離もしくは組換え免疫抑制多量体VISTAタンパク質またはその抱合体。
  2. 2
    前記VISTAポリペプチドの細胞外ドメインの前記フラグメントは、少なくとも75アミノ酸長である、請求項1に記載の単離もしくは組換え免疫抑制多量体VISTAタンパク質またはその抱合体。
  3. 3
    前記VISTAポリペプチドの細胞外ドメインの前記フラグメントは、少なくとも100アミノ酸長である、請求項1に記載の単離もしくは組換え免疫抑制多量体VISTAタンパク質またはその抱合体。
  4. 4
    前記VISTAポリペプチドの細胞外ドメインの前記フラグメントは、少なくとも125アミノ酸長である、請求項1に記載の単離もしくは組換え免疫抑制多量体VISTAタンパク質またはその抱合体。
  5. 5
    前記細胞外ドメインまたはそのフラグメントの少なくとも3つのコピーを含む、請求項1に記載の単離多量体VISTAタンパク質または抱合体。
  6. 6
    前記細胞外ドメインまたはそのフラグメントの少なくとも4つのコピーを含む、請求項1に記載の単離多量体VISTAタンパク質または抱合体。
  7. 7
    前記細胞外ドメインまたはそのフラグメントの少なくとも5つのコピーを含む、請求項1に記載の単離多量体VISTAタンパク質または抱合体。
  8. 8
    前記細胞外ドメインまたはそのフラグメントの少なくとも6つのコピーを含む、請求項1に記載の単離多量体VISTAタンパク質または抱合体。
  9. 9
    前記細胞外ドメインまたはフラグメントは、オリゴマー化ドメインのN末端に付着される、請求項1に記載の単離多量体VISTAタンパク質または抱合体。
  10. 10
    前記オリゴマー化ドメインは、GCN4、COMP、SNARE、CMP、MAT、LLR含有1 NLRC、NOD2ヌクレオチド結合NLRC2、LRR含有1 NLRC、NOD2ヌクレオチド結合NLRC2、およびPSORAS 1から選択される、請求項6に記載の単離もしくは組換えVISTAタンパク質または抱合体。
  11. 11
    請求項1~10のいずれか1項に記載の単離もしくは組換えVISTAタンパク質または抱合体を含む、薬学的に許容される組成物。
  12. 12
    PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、およびICOSタンパク質、ならびに前述のうちのいずれかに特異的な抗体から選択される少なくとも1つの他の免疫抑制剤を含む、請求項11に記載の薬学的に許容される組成物。(RANDY、リストを検閲して下さい。)
  13. 13
    免疫抑制の誘発を必要とする個人においてそれを行う方法であって、単離もしくは組換えVISTA多量体タンパク質または請求項1~12のいずれか1項に記載のVISTAタンパク質もしくは組成物を発現するアデノウイルスベクターを投与することを含む、方法。
  14. 14
    アレルギー性、炎症性、または自己免疫障害を有する個人を治療する方法であって、治療的に有効な量の請求項1~12のいずれか1項に記載の単離もしくは組換えVISTA多量体タンパク質または組成物を投与することを含む、方法。
  15. 15
    前記単離もしくは組換えVISTAタンパク質は、調節可能なプロモーターの制御下で、前記タンパク質を発現する細胞によって発現される、請求項13または14に記載の方法。
  16. 16
    前記多量体VISTAを発現する細胞は、同種T細胞である、請求項15に記載の方法。
  17. 17
    前記多量体VISTAを発現する細胞は、特定の条件下での前記細胞の死滅を提供する自殺遺伝子も含む、請求項15に記載の方法。
  18. 18
    前記アレルギー性、炎症性、または自己免疫障害は、乾癬、皮膚炎、アトピー性皮膚炎;全身性強皮症、硬化症;クローン病,潰瘍性大腸炎;呼吸窮迫症候群、成人呼吸窮迫症候群(ARDS);皮膚炎;髄膜炎;脳炎;ブドウ膜炎;大腸炎;糸球体腎炎;湿疹、喘息、アテローム性動脈硬化症;白血球接着不全症;リウマチ性関節炎;全身性エリテマトーデス(SLE);糖尿病(例えば、I型糖尿病またはインスリン依存性糖尿病);多発性硬化症;レイノー症候群;自己免疫性甲状腺炎;アレルギー性脳脊髄炎;シェーグレン症候群;若年発症糖尿病;結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症および脈管炎;悪性貧血(アジソン病);中枢神経系(CNS)炎症性障害、多臓器損傷症候群;溶血性貧血、クリオグロブリン血症またはクームス陽性貧血;重症筋無力症;抗原抗体複合体媒介性疾患;抗糸球体基底膜疾患;抗リン脂質症候群;アレルギー性神経炎;グレーブス病;ランバート・イートン筋無力症候群;水疱性類天疱瘡;天疱瘡;自己免疫多腺性内分泌障害;ライター病;スティッフマン症候群;ベーチェット病;巨細胞性動脈炎;免疫複合体性腎炎;IgA腎症;IgM多発性ニューロパシー;免疫性血小板減少性紫斑病(ITP);ならびに自己免疫性血小板減少症から選択される、請求項14に記載の方法。
  19. 19
    前記疾患は、関節炎、リウマチ性関節炎、急性関節炎、慢性リウマチ性関節炎、痛風性関節炎、急性痛風性関節炎、慢性炎症性関節炎、変性性関節炎、感染性関節炎、ライム病関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎、脊椎関節炎、および若年発症リウマチ性関節炎、変形性関節炎、関節炎クロニカプログレディエンテ、変形性関節炎、原発性慢性多発性関節炎、反応性関節炎、および強直性脊椎炎)、炎症性過剰増殖性皮膚疾患、プラーク乾癬、滴状乾癬、膿疱性乾癬、および爪の乾癬等の乾癬、接触皮膚炎、慢性接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、疱疹状皮膚炎、およびアトピー性皮膚炎を含む皮膚炎、X連鎖高IgM症候群、慢性自己免疫性蕁麻疹を含む慢性アレルギー性蕁麻疹および慢性特発性蕁麻疹等の蕁麻疹、多発性筋炎/皮膚筋炎、若年性皮膚筋炎、中毒性表皮剥離症、強皮症、全身性強皮症、硬化症、全身性硬化症、多発性硬化症(MS)、脊髄-視覚MS、原発性進行性MS(PPMS)、再発寛解型MS(RRMS)、進行性全身性硬化症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、播種性硬化症、および失調性硬化症、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、大腸炎、潰瘍性大腸炎、潰瘍性大腸炎(colitis ulcerosa)、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、ポリープ性大腸炎(colitis polyposa)、壊死性腸炎、貫壁性大腸炎、自己免疫性炎症性腸疾患、壊疽性膿皮症、結節性紅斑、原発性硬化性胆管炎、上強膜炎、呼吸窮迫症候群、成人もしくは急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、髄膜炎、ブドウ膜の全てもしくは一部の炎症、虹彩炎、脈絡膜炎、自己免疫性血液障害、リウマチ様脊椎炎、突発性難聴、アナフィラキシーならびにアレルギー性およびアトピー性鼻炎等のIgE媒介性疾患、脳炎、ラスムッセン脳炎、辺縁系および/または脳幹脳炎、ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、急性前部ブドウ膜炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、自己免疫性ブドウ膜炎、糸球体腎炎(GN)、特発性膜性GNまたは特発性膜性腎症、膜性または膜性増殖性GN(MPGN)、急速進行性GN、アレルギー状態、自己免疫性心筋炎、白血球接着不全症、皮膚SLE等の全身性エリテマトーデス(SLE)または全身性ループスエリテマトーデス、亜急性皮膚紅斑性狼瘡、新生児ループス症候群(NLE)、播種性紅斑性狼瘡、ループス(ループス腎炎、ループス脳炎、小児ループス、腎外性ループス、腎外ループス、円板状ループス、脱毛性ループスを含む)、小児インスリン依存性糖尿病(IDDM)を含む若年発症(I型)糖尿病、成人発症糖尿病(II型糖尿病)、自己免疫性糖尿病、特発性尿崩症、サイトカインおよびTリンパ球によって媒介される急性および遅発性過敏症に関連した免疫応答、結核、サルコイドーシス、リンパ腫様肉芽腫症、ヴェグナー肉芽腫症を含む肉芽腫症、無顆粒球症、脈管炎(大血管脈管炎(リウマチ性多発筋痛症および巨細胞性(高安)動脈炎を含む)、中血管脈管炎(川崎病および結節性多発性動脈炎を含む)、顕微鏡的多発性動脈炎、CNS脈管炎、壊死性、皮膚、または過敏性脈管炎、全身性壊死性脈管炎、およびチャーグ・ストラウス脈管炎もしくは症候群(CSS)等のANCA関連脈管炎を含む)を含む脈管炎、側頭動脈炎、再生不良性貧血、自己免疫性再生不良性貧血、クームス陽性貧血、ダイアモンド・ブラックファン貧血、自己免疫性溶血性貧血(AIHA)を含む溶血性貧血もしくは免疫性溶血性貧血、悪性貧血(anemia peraiciosa)、アジソン病、赤芽球貧血、または赤芽球癆(PRCA)、第VIII因子欠乏症、血友病A、自己免疫性好中球減少症、汎血球減少症、白血球減少症、白血球漏出を伴う疾患、CNS炎症性障害、敗血症、外傷、または出血等に続発する多臓器損傷症候群、抗原抗体複合体媒介性疾患、抗糸球体基底膜疾患、抗リン脂質抗体症候群、アレルギー性神経炎、ベーチェット病(Bechet’s disease)もしくはベーチェット病(Behcet’s disease)、キャッスルマン症候群、グッドパスチャー症候群、レイノー症候群、シェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、水疱性類天疱瘡および皮膚類天疱瘡等の類天疱瘡、天疱瘡(尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、天疱瘡粘膜類天疱瘡、および紅斑性天疱瘡を含む)、自己免疫性多腺性内分泌障害、ライター病もしくは症候群、免疫複合体性腎炎、抗体媒介性腎炎、視神経脊髄炎、IgM多発性ニューロパシーまたはIgM媒介性ニューロパシー等の多発性ニューロパシー、慢性ニューロパシー、血小板減少症、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、自己免疫性精巣炎および卵巣炎、原発性甲状腺機能低下症、副甲状腺機能低下症、自己免疫性甲状腺炎、橋本病、慢性甲状腺炎(橋本甲状腺炎);亜急性甲状腺炎、自己免疫性甲状腺疾患、特発性甲状腺機能低下症、グレーブス病、自己免疫性多腺性症候群(または多腺性内分泌障害症候群)等の多腺性症候群、ランバート・イートン筋無力症候群またはイートン・ランバート症候群等の神経学的腫瘍随伴症候群を含む腫瘍随伴症候群、スティッフマンもしくはスティッフパーソン症候群、脳脊髄炎、アレルギー性脳脊髄炎、実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)、重症筋無力症、胸腺腫関連重症筋無力症、小脳変性症、神経性筋緊張病、オプソクローヌスもしくはオプソクローヌスミオクローヌス症候群(OMS)、および感覚性ニューロパシー、多巣性運動ニューロパシー、シーハン症候群、自己免疫性肝炎、慢性肝炎、ルポイド肝炎、巨細胞性肝炎、慢性活動性肝炎または自己免疫性慢性活動性肝炎、リンパ性間質性肺炎、閉塞性細気管支炎(非移植)対NSIP、ギラン・バレー症候群、ベルガー病(IgA腎症)、特発性IgA腎症、線状IgA皮膚病、原発性胆汁性肝硬変症、肺線維症、自己免疫性腸疾患症候群、セリアック病(Celiac disease)、セリアック病(Coeliac disease)、セリアックスプルー(グルテン性腸症)、難治性スプルー、特発性スプルー、クリオグロブリン血症、筋萎縮性側索硬化症(ALS;ルー・ゲーリック病)、冠動脈疾患、自己免疫性耳疾患等の自己免疫性内耳疾患(AGED)、自己免疫性聴力損失、オプソクローヌスミオクローヌス症候群(OMS)、難治性もしくは再発性多発性軟骨炎等の多発性軟骨炎、肺胞タンパク症、アミロイドーシス、強膜炎、非癌性リンパ球増加症、単クローン性B細胞リンパ球増加症(例えば、良性単クローン性免疫グロブリン血症および意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症、MGUS)を含む原発性リンパ球増加症、末梢性ニューロパシー;腫瘍随伴症候群、癲癇、片頭痛、不整脈、筋障害、難聴、失明、周期性四肢麻痺、およびCNSのチャネル病等のチャネル病、自閉症、炎症性ミオパシー、巣状分節状糸球体硬化症(FSGS)、内分泌性眼病、網膜ブドウ膜炎、脈絡網膜炎、自己免疫性肝障害、線維筋痛、多発性内分泌不全、シュミット症候群、副腎炎、胃萎縮症、初老期認知症、自己免疫性脱髄疾患等の脱髄疾患、糖尿病性腎症、ドレスラー症候群、円形脱毛症、クレスト症候群(石灰沈着症、レイノー現象、食道運動障害、手指硬化症、および毛細血管拡張症)、男性および女性自己免疫性不妊症、混合結合組織病、シャーガス病、リウマチ熱、反復性流産、農夫肺、多形性紅斑、心術後症候群、クッシング症候群、鳥飼育者肺、アレルギー性肉芽腫性血管炎、良性リンパ球性血管炎;アルポート症候群、アレルギー性肺胞炎および線維化性肺胞炎等の肺胞炎、間質性肺疾患、輸血反応、ハンセン病、マラリア、リーシュマニア症、キパノソミアシス、住血吸虫症、回虫症、アスペルギルス症、サンプター症候群、カプラン症候群、デング熱、心内膜炎、心内膜心筋線維症、びまん性間質性肺線維症、間質性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、眼内炎、持久性隆起性紅斑、胎児赤芽球症、好酸球性筋膜炎、シャルマン症候群、フェルティー症候群、フィラリア症、慢性毛様体炎、異時性毛様体炎、虹彩毛様体炎、またはフックス毛様体炎等の毛様体炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染、エコーウイルス感染、心筋ミオパシー、アルツハイマー病、パルボウイルス感染、風疹ウイルス感染、ワクチン接種後症候群、先天性風疹感染、エプスタイン・バーウイルス感染、流行性耳下腺炎、エヴァン症候群、自己免疫性性腺機能不全、シデナム舞踏病、連鎖球菌感染後腎炎、閉塞性血栓性血管炎、甲状腺機能亢進症、脊髄癆、脈絡膜炎、巨細胞多発性筋痛、内分泌性眼障害、慢性過敏性肺炎、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、特発性腎炎症候群、微小変化型腎症、良性家族性および虚血再灌流損傷、網膜自己免疫、関節炎症、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、珪肺症、アフタ、アフタ性口内炎、動脈硬化性障害、アスペルミオジェネース(aspermiogenese)、自己免疫性溶血、ベック病、クリオグロブリン血症、デュピュイトラン拘縮、水晶体過敏性眼内炎、腸炎アレルギー、癩性結節性紅斑、特発性顔面麻痺、慢性疲労症候群、リウマチ性熱、ハンマンリッチ病、感覚器性聴力損失、血色素尿症発作、性腺機能低下症;限局性回腸炎、白血球減少症、感染性単核球症、横断性脊髄炎、原発性特発性粘液水腫、ネフローゼ、交感神経性眼炎、肉芽種性睾丸炎、膵炎、急性多発性神経根炎、壊疽性膿皮症、ケルヴァン甲状腺炎、後天性脾臓萎縮症、抗精子抗体に起因する不妊症、非悪性胸腺腫、白斑、SCIDおよびエプスタイン・バーウイルス関連疾患、後天性免疫不全症候群(AIDS)、リーシュマニア等の寄生虫症、毒素性ショック症候群、食中毒、T細胞浸潤を伴う疾患、白血球接着不全症、サイトカインおよびTリンパ球によって媒介される急性および遅発性過敏症に関連した免疫応答、白血球漏出を伴う疾患、多臓器損傷症候群、抗原抗体複合体媒介性疾患、抗糸球体基底膜疾患、アレルギー性神経炎、自己免疫性多内分泌障害、卵巣炎、原発性粘液水腫、自己免疫性萎縮性胃炎、交感性眼炎、リウマチ性疾患、混合結合組織病、ネフローゼ症候群、膵島炎、多内分泌不全、末梢性ニューロパシー、I型自己免疫性多腺性症候群、成人発症特発性副甲状腺機能低下症(AOIH)、完全脱毛症、拡張型心筋ミオパシー、後天性表皮水疱症(EBA)、ヘモクロマトーシス、心筋炎、ネフローゼ症候群、原発性硬化性胆管炎、化膿性もしくは非化膿性副鼻腔炎、急性もしくは慢性副鼻腔炎、篩骨、前頭、上顎、または蝶形骨副鼻腔炎、好酸球増加症、肺浸潤好酸球増加症、好酸球増加症-筋肉痛症候群、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎、熱帯性肺好酸球増加症等の好酸球関連障害、気管支肺アスペルギルス症、アスペルギルス腫、または好酸球を含有する肉芽腫、アナフィラキシー、血清反応陰性脊椎関節炎、多内分泌自己免疫疾患、硬化性胆管炎、強膜、上強膜、慢性粘膜皮膚カンジダ症、ブルートン症候群、一過性乳児低ガンマグロブリン血症、ウィスコット・アルドリッチ症候群、毛細血管拡張性運動失調症、膠原病に関連した自己免疫障害、リウマチ、神経系疾患、虚血性再灌流障害、血圧応答の減退、血管機能不全、血管拡張、組織損傷、心血管虚血、痛覚過敏症、脳虚血、および血管新生を伴う疾患、アレルギー性過敏症障害、糸球体腎炎、再灌流傷害、心筋または他の組織の再灌流傷害、急性炎症性成分を伴う皮膚病、急性化膿性髄膜炎または他の中枢神経系炎症性障害、眼および眼窩炎症性障害;顆粒球輸血関連症候群、サイトカイン誘導毒性、急性重症炎症、慢性難治性炎症、腎盂炎、肺線維症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大動脈障害、動脈内過形成、消化性潰瘍、弁膜炎、ならびに子宮内膜症から選択される、請求項14に記載の方法。
  20. 20
    前記多量体VISTAタンパク質は、Igタンパク質に直接的または間接的に付着される、請求項1~10のいずれか1項に記載の多量体VISTAタンパク質。
  21. 21
    ヒト対象またはマウス抗腫瘍モデルにおいて抗腫瘍もしくは抗転移活性を呈する配列番号2もしくは4の前記VISTAタンパク質の細胞外ドメインに含まれるエピトープに特異的に結合する、単離抗体または抗体フラグメント。
  22. 22
    細胞外ドメインの残基1~20、20~40、30~50、60~80、70~90、80~100、90~110、100~120、11~130、または120~136に含まれるエピトープに結合する、請求項21に記載の抗体。
  23. 23
    ヒトまたは齧歯類VISTAのIgV、ストーク領域、細胞質領域、または膜貫通領域に含まれるエピトープに特異的に結合する、単離抗体または抗体フラグメント。
  24. 24
    以下の活動:(i)サイトカインを上方制御する(ii)T細胞の増殖を誘導する(iii)抗原特異的T細胞免疫を促進する(iv)CD4+および/またはCD8+T細胞活性化を促進するのうちの1つを誘発する配列番号2もしくは4の前記VISTAタンパク質の細胞外ドメイン、IgV、ストーク領域、細胞質領域、または膜貫通領域に含まれるエピトープに特異的に結合する、単離抗体または抗体フラグメント。
  25. 25
    インビトロのPD-L3またはVISTAもしくはVISTA-Igの存在下で、インビトロでPD-L3またはVISTAもしくはVISTA-Igの抑制活性を強化し、インビボでPD-L3またはVISTAもしくはVISTA活性を抑制する、請求項24に記載の抗体。
  26. 26
    インビトロまたはインビボで免疫細胞応答を調節するための方法であって、前記免疫細胞の応答が調節されるように、一次シグナルの存在下で、免疫細胞を、請求項1~10のいずれか1項に記載の多量体VISTAタンパク質と接触させることを含む、方法。
  27. 27
    インビトロまたはインビボで免疫細胞応答を調節するための方法であって、免疫細胞の応答が調節されるように、一次シグナルの存在下で、前記免疫細胞を、請求項21~25のいずれか1項に記載の抗体と接触させることを含む、方法。
  28. 28
    T細胞応答の制御を必要とする対象に、有効な量の多量体VISTAタンパク質、またはVISTAに特異的な抗体を投与することによって、T細胞と骨髄由来のAPCとの間の同族相互作用中のT細胞応答を制御する方法。
  29. 29
    ヒトまたは齧歯類VISTAの対抗受容体を特定する方法であって、前記ヒトまたは齧歯類VISTAタンパク質に特異的に結合するタンパク質について、B7ファミリーメンバーのパネルまたはT細胞分泌もしくは表面タンパク質のパネルをスクリーニングすることを含む、方法。
  30. 30
    骨髄樹状抑制因子細胞によって発現されるVISTAの免疫抑制活性を抑制することによって抗腫瘍免疫を強化する、請求項21~25のいずれか1項に記載の有効な量の抗体を投与することによって、癌の治療を必要とする患者において癌を治療する方法。
  31. 31
    治療前の前記患者は、免疫細胞上で上昇したレベルのVISTAタンパク質を発現することが見出される、請求項28に記載の方法。
  32. 32
    放射線療法、化学療法、または生物学的抗癌製剤の有効性を強化する方法であって、放射線療法、化学療法、または生物学的抗癌製剤の投与を含む治療計画において、それを必要とする患者に、請求項21~25のいずれか1項に記載の有効な量の抗体を投与することを含む、方法。
  33. 33
    治療前の前記患者は、前記放射線療法、化学療法、または生物学的抗癌製剤に応答しない癌を有する、請求項30に記載の方法。
  34. 34
    ウイルス、腫瘍、または細菌抗原を含む抗ウイルス、抗菌性、または抗腫瘍ワクチンの有効性を増強する方法であって、免疫を高めるために、ワクチン投与の前もしくは後に、請求項21~25のいずれか1項に記載の有効な量の抗体をさらに投与することを含む、方法。
  35. 35
    膀胱癌、卵巣癌、黒色腫から選択される癌を治療する方法であって、前記癌は、初期の(非転移性)または転移性形態であり、請求項21~25のいずれか1項に記載の有効な量の抗体を投与することを含む、方法。
  36. 36
    炎症性、自己免疫、癌性、アレルギー性、または感染性障害を治療する方法であって、有効な量の免疫抑制VISTAタンパク質、VISTA結合タンパク質(抗体もしくは抗体フラグメント)、またはVISTAアゴニストもしくはアンタゴニストを投与することを含む、方法。
  37. 37
    治療される前記障害は、1型糖尿病、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、リウマチ性疾患、アレルギー性障害、喘息、アレルギー性鼻炎、皮膚障害、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植拒絶反応、連鎖球菌感染後および自己免疫腎不全、敗血症性ショック、全身性炎症性応答症候群(SIRS)、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)および毒物注入;自己炎症性疾患、変形性関節炎、結晶性関節炎、被膜炎、関節症、腱炎、靱帯炎、ならびに外傷性関節損傷から選択される、請求項34に記載の方法。
  38. 38
    治療される前記障害は、多発性硬化症またはリウマチ性関節炎である、請求項34に記載の方法。
  39. 39
    前記障害は、肉腫、黒色腫、リンパ腫、白血病、膀胱癌、卵巣癌、神経芽細胞腫、または癌腫から選択される癌である、請求項25に記載の方法。
  40. 40
    前記障害は、B型肝炎、C型肝炎、エプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウイルス、HIV-1、HIV-2、結核、マラリア、および住血吸虫症から選択される感染性障害である、請求項25に記載の方法。 請求項39に従って産生される抗PD-L3またはVISTAもしくはVISTA抗体またはフラグメント、またはそのヒト化、キメラ、もしくは一本鎖変異体。
  41. 41
    治療または免疫調節剤としての可能性のある用途を有する抗PD-L3またはVISTAもしくはVISTA抗体を選択する方法であって、(i)免疫細胞または宿主を、PD-L3もしくはVISTAタンパク質または免疫原性フラグメントもしくは抱合体で免疫すること、(ii)PD-L3またはVISTAに特異的に結合する抗体を発現するリンパ球様細胞を選択すること、(iii)PD-L3またはVISTAもしくはVISTAの以下の活動:(1)T細胞活性化もしくは分化の抑制、(2)CD4+もしくはCD8+T細胞増殖の抑制、または(3)T細胞によるサイトカイン産生の抑制、のうちの1つ以上を阻害または強化するそれらの能力に基づいて、(ii)において得られるものから、治療もしくは免疫調節剤としての可能性のある用途を有する抗PD-L3またはVISTAまたはVISTA抗体または抗体フラグメントを選択すること、を含む、方法。 請求項21~25のいずれか1項に記載の抗PD-L3またはVISTA抗体を含む、薬学的組成物。
  42. 42
    Treg細胞の調節を、それを必要とする対象において行う方法であって、請求項21~25のいずれか1項に記載の多量体VISTAタンパク質または抗VISTA抗体を投与することを含む、方法。
  43. 43
    免疫へのVISTAの抑制効果を解除するために、VISTAに対する抗体を使用する方法。
  44. 44
    前記治療される患者は、治療前に、上昇したレベルのVISTAを発現することが見出されている、請求項43に記載の方法。
  45. 45
    VISTAレベルは、免疫応答が強化されたことを評価するために、治療後に監視される、請求項43または44に記載の方法。
  46. 46
    細胞媒介性免疫の強化を、それを必要とする対象において行うために、請求項21~25のいずれか1項に記載のVISTAに対する抗体を使用する方法。
  47. 47
    炎症の治療または予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、VISTAに対する抗体を投与することを含む、方法。
  48. 48
    前記対象は、リウマチ性関節炎を有する、請求項47に記載の方法。
  49. 49
    細胞媒介性自己免疫疾患を治療する方法であって、有効な量のVISTAに対する抗体を投与することを含む、方法。
  50. 50
    前記細胞媒介性自己免疫疾患は、多発性硬化症、EAE、I型糖尿病、卵巣炎、および甲状腺炎から選択される、請求項49に記載の方法。
  51. 51
    別の免疫調節因子および/または抗原の投与をさらに含む、請求項43に記載の方法。
  52. 52
    前記免疫調節因子は、TLRアゴニスト(TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11アゴニスト)であるか、1型インターフェロン(アルファインターフェロン、ベータインターフェロン)であるか、またはCD40アゴニストである、請求項51に記載の方法。
Independent claims52