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EP1526132A2

Substituted oxazolidinone derivatives and their use as factor xa inhibitors

Abstract

Die Erfindung betrifft das Gebiet der Blutgerinnung. Es werden neue Oxazolidinonderivate der allgemeinen Formel (I) Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittelwirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen beschrieben.

EP1526132A2, drawing sheet 1
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30 claims: 19 independent, 11 dependent

  1. 1
    Compounds of the general formula (I) in which:R1   represents optionally benzo-condensed thiophene (thienyl), which may optionally be substituted one or more times;R2   represents any organic radical;R3, R4, R5, R6, R7 and R8   8are the same or different and are for hydrogen or for (C1-C6) Alkyl and their pharmaceutically acceptable salts, hydrates and prodrugs, except, however, compounds of the general formula (I) in which the radical R1 is an unsubstituted 2-thiophene radical and at the same time the radical R2 represents a mono- or polysubstituted phenyl radical and at the same time the radicals R3, R4, R5, R6, R7 and R8 each represent hydrogen. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher: R1   für gegebenenfalls benzokondensiertes Thiophen (Thienyl) steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann;R2   für einen beliebigen organischen Rest steht;R3, R4, R5, R6, R7 und R8   8gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl stehen und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs, ausgenommen jedoch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen der Rest R1 ein unsubstituierter 2-Thiophenrest ist und gleichzeitig der Rest R2 einen ein- oder mehrfach substituierten Phenylrest darstellt und gleichzeitig die Reste R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils Wasserstoff bedeuten.
  2. 2
    Compounds of the general formula (I) according to Claim 1, characterized in thatR1   represents optionally benzo-condensed thiophene (thienyl), which may optionally be substituted one or more times by a radical from the group of halogen; Cyano; Nitro; Amino; Aminomethyl; (C.1-C8) Alkyl, which in turn can optionally be substituted one or more times by halogen; (C.3-C7) Cycloalkyl; (C.1-C8) Alkoxy; Imidazolinyl; -C (= NH) NH2; Carbamoyl; and Monound Di- (C1-C4) alkyl aminocarbonyl,R2   represents one of the following groups:A-, AT THE-, DMA, BMA, B-, BM-, BMB, DMB,    in which:the rest "A" for (C6-C14) Aryl, preferably for (C6-C10) Aryl, in particular phenyl or naphthyl, very particularly preferably phenyl;the radical "B" represents a 5- or 6-membered aromatic heterocycle which contains up to 3 heteroatoms and / or hetero chain links, in particular up to 2 heteroatoms and / or hetero chain links, from the series S, N, NO ( Contains N-oxide) and O;the radical "D" stands for a saturated or partially unsaturated, mono- or bicyclic, optionally benzo-fused 4- to 9-membered heterocycle which has up to three hetero atoms and / or hetero chain links from the series S, SO, SO2Contains, N, NO (N-oxide) and O;the rest "M" for -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S-, -SO2- or stands for a covalent bond;in which    the previously defined groups "A", "B" and "D" can each be optionally substituted one or more times with a radical from the group of halogen;Trifluoromethyl;Oxo;Cyano;Nitro;Carbamoyl;Pyridyl;(C.1-C6) Alkanoyl;(C.3-C7) Cycloalkanoyl;(C.6-C14) Arylcarbonyl;(C.5-C10) Heteroarylcarbonyl;(C.1-C6) Alkanoyloxymethyloxy;(C.1-C4) -Hydroxyalkylcarbonyl;-COOR27;-SO2R27;-C (NO27R28) = NO29;-CONR28R29;-SO2NO28R29;-OR30;-NO30R31, (C1-C6) Alkyl and (C3-C7) Cycloalkyl,       where (C1-C6) Alkyl and (C3-C7) -Cycloalkyl may in turn optionally be substituted by a radical from the group of cyano;-OR27;-NO28R29;-CO (NH)v(NO27R28) and -C (NO27R28) = NO29,    in which:v means either 0 or 1 andR27, R28 and R29   are identical or different and are independently hydrogen, (C1-C4) Alkyl, (C3-C7) Cycloalkyl, (C1-C4) -Alkanoyl, carbamoyl, trifluoromethyl, phenyl or pyridyl, and orR27 and R28 or R27 and R29   together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or partially unsaturated 5- to 7-membered heterocycle having up to three, preferably up to two identical or different heteroatoms from the group of N, O and S, andR30 and R31   are identical or different and are independently hydrogen, (C1-C4) Alkyl, (C3-C7) Cycloalkyl, (C1-C4) Alkylsulfonyl, (C1-C4) Hydroxyalkyl, (C1-C4) Aminoalkyl, di- (C1-C4) alkylamino (C1-C4) -alkyl, -CH2C (NO27R28) = NO29 or -COR33 mean,    in whichR33   (C.1-C6) Alkoxy, (C1-C4) Alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) Alkoxycarbonyl- (C1-C4) alkyl, (C1-C4) Aminoalkyl, (C1-C4) Alkoxycarbonyl, (C1-C4) Alkanoyl (C1-C4) alkyl, (C3-C7) Cycloalkyl, (C1-C6) Alkenyl, (C1-C8) Alkyl, which may optionally be substituted by phenyl or acetyl, (C6-C14) Aryl, (C5-C10) Heteroaryl, trifluoromethyl, tetrahydrofuranyl or butyrolactone,R3, R4, R5, R6, R7 and R8   are the same or different and are for hydrogen or for (C1-C6) Alkyl and their pharmaceutically acceptable salts, hydrates and prodrugs, but excluding compounds of the general formula (I) in which the radical R1 is an unsubstituted 2-thiophene radical and at the same time the radical R2 represents a mono- or polysubstituted phenyl radical and at the same time the radicals R3, R4, R5, R6, R7 and R8 each represent hydrogen. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dassR1   für gegebenenfalls benzokondensiertes Thiophen (Thienyl) steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe von Halogen;Cyano;Nitro;Amino;Aminomethyl;(C1-C8)-Alkyl, das gegebenenfalls seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert sein kann;(C3-C7)-Cycloalkyl;(C1-C8)-Alkoxy;Imidazolinyl;-C(=NH)NH2;Carbamoyl;und Monound Di-(C1-C4)-alkyl-aminocarbonyl,R2   für eine der folgenden Gruppen steht: A-, A-M-, D-M-A-, B-M-A-, B-, B-M-, B-M-B-, D-M-B-,    wobei: der Rest "A" für (C6-C14)-Aryl, vorzugsweise für (C6-C10)-Aryl, insbesondere für Phenyl oder Naphthyl, ganz besonders bevorzugt für Phenyl, steht;der Rest "B" für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder, insbesondere bis zu 2 Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder, aus der Reihe S, N, NO (N-Oxid) und O enthält;der Rest "D" für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten, mono- oder bicyclischen, gegebenenfalls benzokondensierten 4- bis 9-gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu drei Hetero- atome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Reihe S, SO, SO2, N, NO (N-Oxid) und O enthält;der Rest "M" für -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S- , -SO2- oder für eine kovalente Bindung steht;wobei    die zuvor definierten Gruppen "A", "B" und "D" jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einem Rest aus der Gruppe von Halogen;Trifluormethyl;Oxo;Cyano;Nitro;Carbamoyl;Pyridyl;(C1-C6)-Alkanoyl;(C3-C7)-Cycloalkanoyl;(C6-C14)-Arylcarbonyl;(C5-C10)-Heteroarylcarbonyl;(C1-C6)-Alkanoyloxymethyloxy;(C1-C4)-Hydroxyalkylcarbonyl;-COOR27;-SO2R27;-C(NR27R28)=NR29;-CONR28R29;-SO2NR28R29;-OR30;-NR30R31, (C1-C6)-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl,       wobei (C1-C6)-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano;-OR27;-NR28R29;-CO(NH)v(NR27R28) und -C(NR27R28)=NR29,    wobei: v   entweder 0 oder 1 bedeutet undR27, R28 und R29   gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkanoyl, Carbamoyl, Trifluormethyl, Phenyl oder Pyridyl bedeuten, und/oderR27 und R28 bzw. R27 und R29   zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei, vorzugsweise bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Heteroatomen aus der Gruppe von N, O und S bilden, undR30 und R31   gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C1-C4)-Hydroxyalkyl, (C1-C4)-Aminoalkyl, Di-(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl, -CH2C(NR27R28)=NR29 oder -COR33 bedeuten,    wobeiR33   (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Aminoalkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkanoyl-(C1-C4)-alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkenyl, (C1-C8)-Alkyl, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Acetyl substituiert sein kann, (C6-C14)-Aryl, (C5-C10)-Heteroaryl, Trifluormethyl, Tetrahydrofuranyl oder Butyrolacton bedeutet,R3, R4, R5, R6, R7 und R8   gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl stehen und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs, ausgenommen jedoch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen der Rest R1 ein unsubstituierter 2-Thiophenrest ist und gleichzeitig der Rest R2 einen ein- oder mehrfach substituierten Phenylrest darstellt und gleichzeitig die Reste R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils Wasserstoff bedeuten.
  3. 3
    Compounds of the general formula (I) according to Claim 1, characterized in thatR1   stands for thiophene (thienyl), in particular 2-thiophene, which can optionally be mono- or polysubstituted by halogen, preferably chlorine or bromine, amino, aminomethyl or (C1-C8) Alkyl, preferably methyl, the (C1-C8) -Alkyl radical may optionally in turn be substituted one or more times by halogen, preferably fluorine,R2   represents one of the following groups:A-, AT THE-, DMA, BMA, B-, BM-, BMB, DMB,    in which:the rest "A" for (C6-C14) Aryl, preferably for (C6-C10) Aryl, in particular phenyl or naphthyl, very particularly preferably phenyl;the radical "B" represents a 5- or 6-membered aromatic heterocycle which contains up to 3 heteroatoms and / or hetero chain links, in particular up to 2 heteroatoms and / or hetero chain links, from the series S, N, NO ( Contains N-oxide) and O;the radical "D" stands for a saturated or partially unsaturated 4- to 7-membered heterocycle which has up to three heteroatoms and / or hetero-chain links from the series S, SO, SO2Contains, N, NO (N-oxide) and O;the rest "M" for -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S- or represents a covalent bond;in which    the previously defined groups "A", "B" and "D" can each be optionally substituted one or more times with a radical from the group of halogen;Trifluoromethyl;Oxo;Cyano;Nitro;Carbamoyl;Pyridyl;(C.1-C6) Alkanoyl;(C.3-C7) Cycloalkanoyl;(C.6-C14) Arylcarbonyl;(C.5-C10) Heteroarylcarbonyl;(C.1-C6) Alkanoyloxymethyloxy;-COOR27;-SO2R27;-C (NO27R28) = NO29;-CONR28R29;-SO2NO28R29;-OR30;-NO30R31, (C1-C6) Alkyl and (C3-C7) Cycloalkyl,       where (C1-C6) Alkyl and (C3-C7) -Cycloalkyl may in turn optionally be substituted by a radical from the group of cyano;-OR27;-NO28R29;-CO (NH)v(NO27R28) and -C (NO27R28) = NO29,    in which:v means either 0 or 1 andR27, R28 and R29   are identical or different and are independently hydrogen, (C1-C4) Alkyl or (C3-C7) Mean cycloalkyl, and orR27 and R28 or R27 and R29   together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or partially unsaturated 5- to 7-membered heterocycle having up to three, preferably up to two identical or different heteroatoms from the group of N, O and S, andR30 and R31   are identical or different and are independently hydrogen, (C1-C4) Alkyl, (C3-C7) Cycloalkyl, (C1-C4) Alkylsulfonyl, (C1-C4) Hydroxyalkyl, (C1-C4) Aminoalkyl, di- (C1-C4) alkylamino (C1-C4) alkyl, (C1-C4) Alkanoyl, (C.6-C14) Arylcarbonyl, (C5-C10) Heteroarylcarbonyl, (C1-C4) -Alkylaminocarbonyl or -CH2C (NO27R28) = NO29 mean,R3, R4, R5, R6, R7 and R8   are the same or different and are for hydrogen or for (C1-C6) Alkyl and their pharmaceutically acceptable salts, hydrates and prodrugs, except, however, compounds of the general formula (I) in which the radical R1 is an unsubstituted 2-thiophene radical and at the same time the radical R2 represents a mono- or polysubstituted phenyl radical and at the same time the radicals R3, R4, R5, R6, R7 and R8 each represent hydrogen. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dassR1   für Thiophen (Thienyl), insbesondere 2-Thiophen, steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Amino, Aminomethyl oder (C1-C8)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, wobei der (C1-C8)-Alkylrest gegebenenfalls seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, vorzugsweise Fluor, substituiert sein kann,R2   für eine der folgenden Gruppen steht: A-, A-M-, D-M-A-, B-M-A-, B-, B-M-, B-M-B-, D-M-B-,    wobei: der Rest "A" für (C6-C14)-Aryl, vorzugsweise für (C6-C10)-Aryl, insbesondere für Phenyl oder Naphthyl, ganz besonders bevorzugt für Phenyl, steht;der Rest "B" für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder, insbesondere bis zu 2 Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder, aus der Reihe S, N, NO (N-Oxid) und O enthält;der Rest "D" für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu drei Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Reihe S, SO, SO2, N, NO (N-Oxid) und O enthält;der Rest "M" für -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S- oder für eine kovalente Bindung steht;wobei    die zuvor definierten Gruppen "A", "B" und "D" jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einem Rest aus der Gruppe von Halogen;Trifluormethyl;Oxo;Cyano;Nitro;Carbamoyl;Pyridyl;(C1-C6)-Alkanoyl;(C3-C7)-Cycloalkanoyl;(C6-C14)-Arylcarbonyl;(C5-C10)-Heteroarylcarbonyl;(C1-C6)-Alkanoyloxymethyloxy;-COOR27;-SO2R27;-C(NR27R28)=NR29;-CONR28R29;-SO2NR28R29;-OR30;-NR30R31,(C1-C6)-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl,       wobei (C1-C6)-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano;-OR27;-NR28R29;-CO(NH)v(NR27R28) und -C(NR27R28)=NR29,    wobei: v   entweder 0 oder 1 bedeutet undR27, R28 und R29   gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeuten, und/oderR27 und R28 bzw. R27 und R29   zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei, vorzugsweise bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Heteroatomen aus der Gruppe von N, O und S bilden, undR30 und R31   gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C1-C4)-Hydroxyalkyl, (C1-C4)-Aminoalkyl, Di-(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkanoyl, (C6-C14)-Arylcarbonyl, (C5-C10)-Heteroarylcarbonyl, (C1-C4)-Alkylaminocarbonyl oder -CH2C(NR27R28)=NR29 bedeuten,R3, R4, R5, R6, R7 und R8   gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl stehen und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs, ausgenommen jedoch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen der Rest R1 ein unsubstituierter 2-Thiophenrest ist und gleichzeitig der Rest R2 einen ein- oder mehrfach substituierten Phenylrest darstellt und gleichzeitig die Reste R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils Wasserstoff bedeuten.
  4. 4
    Compounds of the general formula (I) according to Claim 1, characterized in thatR1   stands for thiophene (thienyl), in particular 2-thiophene, which can optionally be mono- or polysubstituted by halogen, preferably chlorine or bromine, or (C1-C8) Alkyl, preferably methyl, the (C1-C8) -Alkyl radical may optionally in turn be substituted one or more times by halogen, preferably fluorine,R2   represents one of the following groups:A-, AT THE-, DMA, BMA, B-, BM-, BMB, DMB,    in which:the radical "A" represents phenyl or naphthyl, in particular phenyl;the radical "B" represents a 5- or 6-membered aromatic heterocycle which contains up to 2 heteroatoms from the series S, N, NO (N-oxide) and O;the radical "D" stands for a saturated or partially unsaturated 5- or 6-membered heterocycle which has up to two heteroatoms and / or hetero-chain links from the series S, SO, SO2Contains, N, NO (N-oxide) and O;the remainder "M" for -NH-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO- or represents a covalent bond;in which    the previously defined groups "A", "B" and "D" can each be optionally substituted one or more times with a radical from the group of halogen;Trifluoromethyl;Oxo;Cyano;Pyridyl;(C.1-C3) Alkanoyl;(C.6-C10) Arylcarbonyl;(C.5-C6) Heteroarylcarbonyl;(C.1-C3) Alkanoyloxymethyloxy;-C (NO27R28) = NO29;-CONR28R29;-SO2NO28R29;-OH;-NO30R31;(C.1-C4) Alkyl;and cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl,       where (C1-C4) -Alkyl and cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl may in turn optionally be substituted by a radical from the group of cyano;-OH;-Oh3;-NO28R29;-CO (NH)vCNR27R28) and -C (NO27R28) = NO29,    in which:v is either 0 or 1, preferably 0, andR27, R28 and R29   are identical or different and are independently hydrogen, (C1-C4) -Alkyl or cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl and / orR27 and R28 or R27 and R29   together with the nitrogen atom to which they are attached can form a saturated or partially unsaturated 5- to 7-membered heterocycle having up to two identical or different heteroatoms from the group of N, O and S, andR30 and R31   are identical or different and are independently hydrogen, (C1-C4) Alkyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, (C1-C4) Alkylsulfonyl, (C1-C4) Hydroxyalkyl, (C1-C4) Aminoalkyl, di- (C1-C4) alkylamino (C1-C4) alkyl, (C1-C3) -Alkanoyl or phenylcarbonyl,R3, R4, R5, R6, R7 and R8   are the same or different and are for hydrogen or for (C1-C6) Alkyl and their pharmaceutically acceptable salts, hydrates and prodrugs, except, however, compounds of the general formula (I) in which the radical R1 is an unsubstituted 2-thiophene radical and at the same time the radical R2 represents a mono- or polysubstituted phenyl radical and at the same time the radicals R3, R4, R5, R6, R7 and R8 each represent hydrogen. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dassR1   für Thiophen (Thienyl), insbesondere 2-Thiophen, steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder (C1-C8)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, wobei der (C1-C8)-Alkylrest gegebenenfalls seinerseits einoder mehrfach durch Halogen, vorzugsweise Fluor, substituiert sein kann,R2   für eine der folgenden Gruppen steht: A-, A-M-, D-M-A-, B-M-A-, B-, B-M-, B-M-B-, D-M-B-,    wobei: der Rest "A" für Phenyl oder Naphthyl, insbesondere für Phenyl, steht;der Rest "B" für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 2 Heteroatome aus der Reihe S, N, NO (N-Oxid) und O enthält;der Rest "D" für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu zwei Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Reihe S, SO, SO2, N, NO (N-Oxid) und O enthält;der Rest "M" für -NH-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO- oder für eine kovalente Bindung steht;wobei    die zuvor definierten Gruppen "A", "B" und "D" jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einem Rest aus der Gruppe von Halogen;Trifluormethyl;Oxo;Cyano;Pyridyl;(C1-C3)-Alkanoyl;(C6-C10)-Arylcarbonyl;(C5-C6)-Heteroarylcarbonyl;(C1-C3)-Alkanoyloxymethyloxy;-C(NR27R28)=NR29;-CONR28R29;-SO2NR28R29;-OH;-NR30R31;(C1-C4)-Alkyl;und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl,       wobei (C1-C4)-Alkyl und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano;-OH;-OCH3;-NR28R29;-CO(NH)vCNR27R28) und -C(NR27R28)=NR29,    wobei: v   entweder 0 oder 1, vorzugsweise 0, bedeutet undR27, R28 und R29   gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder aber Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten und/oderR27 und R28 bzw. R27 und R29   zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Heteroatomen aus der Gruppe von N, O und S bilden können, undR30 und R31   gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C1-C4)-Hydroxyalkyl, (C1-C4)-Aminoalkyl, Di-(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl, (C1-C3)-Alkanoyl oder Phenylcarbonyl bedeuten,R3, R4, R5, R6, R7 und R8   gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl stehen und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs, ausgenommen jedoch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen der Rest R1 ein unsubstituierter 2-Thiophenrest ist und gleichzeitig der Rest R2 einen ein- oder mehrfach substituierten Phenylrest darstellt und gleichzeitig die Reste R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils Wasserstoff bedeuten.
  5. 5
    Compounds of the general formula (I) according to Claim 1, characterized in thatR1   represents 2-thiophene, which can optionally be substituted in the 5-position by a radical from the group chlorine, bromine, methyl or trifluoromethyl,R2   represents one of the following groups:A-, AT THE-, DMA, BMA, B-, BM-, BMB, DMB,    in which:the radical "A" represents phenyl or naphthyl, in particular phenyl;the radical "B" represents a 5- or 6-membered aromatic heterocycle which contains up to 2 heteroatoms from the series S, N, NO (N-oxide) and O;the radical "D" stands for a saturated or partially unsaturated 5- or 6-membered heterocycle which has a nitrogen atom and optionally a further heteroatom and / or hetero chain link from the series S, SO, SO2 and O;or up to two heteroatoms and / or hetero chain links from the series S, SO, SO2 and contains O;the remainder "M" for -NH-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO- or represents a covalent bond;in which    the previously defined groups "A", "B" and "D" can each be optionally substituted one or more times with a radical from the group of halogen;Trifluoromethyl;Oxo;Cyano;Pyridyl;(C.1-C3) Alkanoyl;(C.6-C10) Arylcarbonyl;(C.5-C6) Heteroarylcarbonyl;(C.1-C3) Alkanoyloxymethyloxy;-CONR28R29 ;-SO2NO28R29;-OH;-NO30R31;(C.1-C4) Alkyl;and cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl,       where (C1-C4) -Alkyl and cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl may in turn optionally be substituted by a radical from the group of cyano;-OH;-Oh3;-NP28R29;-CO (NH)v(NO27R28) and -C (NO27R28) = NO29,    in which:v is either 0 or 1, preferably 0, andR27, R28 and R29   are identical or different and are independently hydrogen, (C1-C4) -Alkyl or cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl and orR27 and R28 or R27 and R29   together with the nitrogen atom to which they are attached can form a saturated or partially unsaturated 5- to 7-membered heterocycle having up to two identical or different heteroatoms from the group of N, O and S, andR30 and R31   are identical or different and are independently hydrogen, (C1-C4) Alkyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, (C1-C4) Alkylsulfonyl, (C1-C4) Hydroxyalkyl, (C1-C4) Aminoalkyl, di- (C1-C4) alkylamino (C1-C4) alkyl, (C1-C3) -Alkanoyl or phenylcarbonyl,R3, R4, R5, R6, R7 and R8   are the same or different and are for hydrogen or for (C1-C4) Alkyl and their pharmaceutically acceptable salts, hydrates and prodrugs, except, however, compounds of the general formula (I) in which the radical R1 is an unsubstituted 2-thiophene radical and at the same time the radical R2 represents a mono- or polysubstituted phenyl radical and at the same time the radicals R3, R4, R5, R6, R7 and R8 each represent hydrogen. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dassR1   für 2-Thiophen, steht, das gegebenenfalls in der 5-Position substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl,R2   für eine der folgenden Gruppen steht: A-, A-M-, D-M-A-, B-M-A-, B-, B-M-, B-M-B-, D-M-B-,    wobei: der Rest "A" für Phenyl oder Naphthyl, insbesondere für Phenyl, steht;der Rest "B" für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 2 Heteroatome aus der Reihe S, N, NO (N-Oxid) und O enthält;der Rest "D" für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht, der ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom und/oder Hetero-Kettenglied aus der Reihe S, SO, SO2 und O;oder bis zu zwei Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Reihe S, SO, SO2 und O enthält;der Rest "M" für -NH-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO- oder für eine kovalente Bindung steht;wobei    die zuvor definierten Gruppen "A", "B" und "D" jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einem Rest aus der Gruppe von Halogen;Trifluormethyl;Oxo;Cyano;Pyridyl;(C1-C3)-Alkanoyl;(C6-C10)-Arylcarbonyl;(C5-C6)-Heteroarylcarbonyl;(C1-C3)-Alkanoyloxymethyloxy;-CONR28R29 ;-SO2NR28R29;-OH;-NR30R31;(C1-C4)-Alkyl;und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl,       wobei (C1-C4)-Alkyl und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano;-OH;-OCH3;-NP28R29;-CO(NH)v(NR27R28) und -C(NR27R28)=NR29,    wobei: v   entweder 0 oder 1, vorzugsweise 0, bedeutet undR27, R28 und R29   gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder aber Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten und/oderR27 und R28 bzw. R27 und R29   zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Heteroatomen aus der Gruppe von N, O und S bilden können, undR30 und R31   gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C1-C4)-Hydroxyalkyl, (C1-C4)-Aminoalkyl, Di-(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl, (C1-C3)-Alkanoyl oder Phenylcarbonyl bedeuten,R3, R4, R5, R6, R7 und R8   gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C4)-Alkyl stehen und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs, ausgenommen jedoch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen der Rest R1 ein unsubstituierter 2-Thiophenrest ist und gleichzeitig der Rest R2 einen ein- oder mehrfach substituierten Phenylrest darstellt und gleichzeitig die Reste R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils Wasserstoff bedeuten.
  6. 6
    Compounds of the general formula (I) according to Claim 1, characterized in thatR1   represents 2-thiophene which is substituted in the 5-position by a radical from the group chlorine, bromine, methyl or trifluoromethyl,R2   for DA- stands:in which:the radical "A" represents phenylene;the radical "D" represents a saturated 5- or 6-membered heterocycle,which is linked to "A" via a nitrogen atom,which has a carbonyl group in the direct vicinity of the linking nitrogen atom andin which a ring carbon member can be replaced by a hetero atom from the series S, N and O;in which    the previously defined group "A" in the meta position can optionally be mono- or disubstituted with respect to the linkage to the oxazolidinone with a radical from the group of fluorine, chlorine, nitro, amino, trifluoromethyl, methyl or cyano,R3, R4, R5, R6, R7 and R8 : stand for hydrogen and their pharmaceutically acceptable salts, hydrates and prodrugs. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dassR1   für 2-Thiophen, steht, das in der 5-Position substituiert ist durch einen Rest aus der Gruppe Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl,R2   für D-A- steht:    wobei: der Rest "A" für Phenylen steht;der Rest "D" für einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht,der über ein Stickstoffatom mit "A" verknüpft ist,der in direkter Nachbarschaft zum verknüpfenden Stickstoffatom eine Carbonylgruppe besitzt undin dem ein Ring-Kohlenstoffglied durch ein Heteroatom aus der Reihe S, N und O ersetzt sein kann;wobei    die zuvor definierten Gruppe "A" in der meta-Position bezüglich der Verknüpfung zum Oxazolidinon gegebenenfalls einoder zweifach substituiert sein kann mit einem Rest aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Methyl oder Cyano,R3, R4, R5, R6, R7 und R8 :   für Wasserstoff stehen und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs.
  7. 7
    A compound according to claim 1 having the following formula and their pharmaceutically acceptable salts, hydrates and prodrugs. Verbindung nach Anspruch 1 mit der folgenden Formel und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs.
  8. 8
    A process for the preparation of substituted oxazolidinones according to claims 1 to 7, wherein either according to a procedural alternative[A] compounds of the general formula (II)    in which    the residues R2, R3, R4, R5, R6 and R7 have the meanings given in claim 1, with carboxylic acids of the general formula (III)    in which    the rest R1 has the meaning given in claim 1, or with the corresponding carboxylic acid halides, preferably carboxylic acid chlorides, or with the corresponding symmetrical or mixed carboxylic acid anhydrides of the previously defined carboxylic acids of the general formula (III) in inert solvents, optionally in the presence of an activation or coupling reagent and / or a base, to give compounds of the general formula (I)    in which    the residues R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 and R8 have the meanings given in claim 1, implements or according to a process alternative[B] Compounds of the general formula (IV)    in which    the residues R1, R3, R4, R5, R6, R7 and R8 have the meanings given in claim 1, with a suitable selective oxidizing agent in an inert solvent into the corresponding epoxide of the general formula (V)    in which    the residues R1, R3, R4, R5, R6, R7 and R8 have the meanings given in claim 1, convicted, and by reaction in an inert solvent, optionally in the presence of a catalyst, with an amine of the general formula (VI)         R2-NH2     (VI),    in which    the rest R2 has the meaning given in claim 1, first the compounds of the general formula (VII)    in which    the residues R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 and R8 have the meanings given in claim 1, manufactures and then in inert solvent in the presence of phosgene or phosgene equivalents such as carbonyldiimidazole (CDI) to give the compounds of the general formula (I)    in which    the residues R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 and R8 have the meanings given in claim 1, cyclized, whereby - both for the procedural alternative [A] and for the procedural alternative [B] - in the event that R2 contains a 3- to 7-membered saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon radical with one or more identical or different heteroatoms from the group of N and S, can be followed by oxidation with a selective oxidizing agent to the corresponding sulfone, sulfoxide or N-oxide and or whereby - both for the procedural alternative [A] and for the procedural alternative [B] - for the case that the compound prepared in this way has a cyano group in the molecule, can follow an amidation of this cyano group by the usual methods and or both for process alternatives [A] and for process alternatives [B] in the event that the compound prepared in this way has a BOC amino protective group in the molecule, cleavage of this BOC amino protecting group can follow with the usual methods and or where both the process alternatives [A] and the process alternatives [B] in the event that the compound prepared in this way has an aniline or benzylamine residue in the molecule, a reaction of this amino group with various reagents such as carboxylic acids, carboxylic acid anhydrides, carboxylic acid chlorides Isocyanates Sulfonic acid chlorides or alkyl halides can connect to the corresponding derivatives and or whereby both the process alternative [A] and the process alternative [B], in the event that the compound prepared in this way has a phenyl ring in the molecule, can be followed by a reaction with chlorosulfonic acid and subsequent reaction with amines to give the corresponding sulfonamides. Verfahren zur Herstellung von substituierten Oxazolidinonen gemäß Ansprüchen 1 bis 7, wobei man entweder gemäß einer Verfahrensaltemative [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)    in welcher    die Reste R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel (III)    in welcher    der Rest R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder aber mit den entsprechenden Carbonsäurehalogeniden, vorzugsweise Carbonsäurechloriden, oder aber mit den entsprechenden symmetrischen oder gemischten Carbonsäureanhydriden der zuvor definierten Carbonsäuren der allgemeinen Formel (III) in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart eines Aktivierungsoder Kupplungsreagenzes und/oder einer Base, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I)    in welcher    die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder aber gemäß einer Verfahrensalternative[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)    in welcher    die Reste R1, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem geeigneten selektiven Oxidationsmittel in einem inerten Lösungsmittel in das entsprechenden Epoxid der allgemeinen Formel (V)    in welcher    die Reste R1, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, überführt, und durch Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, mit einem Amin der allgemeinen Formel (VI)         R2-NH2     (VI),    in welcher    der Rest R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, zunächst die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)    in welcher    die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, herstellt und anschließend in inertem Lösungsmittel in Anwesenheit von Phosgen oder Phosgenäquivalenten wie z.B. Carbonyldiimidazol (CDI) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I)    in welcher    die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, wobei sich - sowohl für die Verfahrensalternative [A] als auch für die Verfahrensaltemative [B] - für den Fall, dass R2 einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Gruppe von N und S enthält, eine Oxidation mit einem selektiven Oxidationsmittel zum entsprechenden Sulfon, Sulfoxid oder N-Oxid anschließen kann und/oder wobei sich - sowohl für die Verfahrensalternative [A] als auch für die Verfahrensaltemative [B] - für den Fall, dass das auf diese Weise hergestellte Verbindung eine Cyanogruppe im Molekül aufweist, eine Amidinierung dieser Cyanogruppe mit den üblichen Methoden anschließen kann und/oder wobei sich sowohl für die Verfahrensaltemative [A] als auch für die Verfahrensaltemative [B] für den Fall, dass die auf diese Weise hergestellte Verbindung eine BOC-Aminoschutzgruppe im Molekül aufweist, eine Abspaltung dieser BOC-Aminoschutzgruppe mit den üblichen Methoden anschließen kann und/oder wobei sich sowohl für die Verfahrensaltemative [A] als auch für die Verfahrensalternative [B] für den Fall, dass die auf diese Weise hergestellte Verbindung einen Anilin- oder Benzylaminrest im Molekül aufweist, eine Umsetzung dieser Aminogruppe mit verschiedenen Reagenzien wie Carbonsäuren, Carbonsäureanhydriden, Carbonsäurechloriden, Isocyanaten, Sulfonsäurechloriden oder Alkylhalogeniden zu den entsprechenden Derivaten anschließen kann und/oder wobei sich sowohl für die Verfahrensalternative [A] als auch für die Verfahrensaltemative [B] für den Fall, dass die auf diese Weise hergestellte Verbindung einen Phenylring im Molekül aufweist, eine Reaktion mit Chlorsulfonsäure und anschließende Umsetzung mit Aminen zu den entsprechenden Sulfonamiden anschließen kann.
  9. 9
    Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 7 sowie ein oder mehrere pharmakologisch unbedenkliche Hilfs- oder Trägerstoffe. Medicaments containing at least one compound of general formula (I) according to Claims 1 to 7 and one or more pharmacologically acceptable auxiliaries or carriers.
  10. 10
    Use of compounds of the general formula (I) in which:R1   represents optionally benzo-condensed thiophene (thienyl), which may optionally be substituted one or more times;R2   represents any organic radical;R3, R4, R5, R6, R7 and R8   are the same or different and are for hydrogen or for (C1-C6) Alkyl and their pharmaceutically acceptable salts, hydrates and prodrugs, for the manufacture of medicaments or pharmaceutical compositions for the prophylaxis and / or treatment of thromboembolic disorders, in particular heart attack, angina pectoris (including unstable angina), reocclusions and restenoses after angioplasty or aortocoronary bypass, stroke, transient ischemic attacks, peripheral arterial diseases, peripheral arterial diseases Pulmonary embolism or deep venous thrombosis. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher: R1   für gegebenenfalls benzokondensiertes Thiophen (Thienyl) steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann;R2   für einen beliebigen organischen Rest steht;R3, R4, R5, R6, R7 und R8   gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl stehen und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs, zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen, insbesondere Herzinfarkt, Angina Pectoris (eingeschlossen instabile Angina), Reokklusionen und Restenosen nach einer Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, Hirnschlag, transitorische ischämische Attacken, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien oder tiefe venöse Thrombosen.
  11. 11
    Use of compounds of general formula (I) according to claim 10 for the manufacture of medicaments or pharmaceutical compositions for the prophylaxis and / or treatment of diseases which are positively influenced by inhibition of factor Xa. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 10 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die durch Inhibierung von Faktor Xa positiv beeinflusst werden.
  12. 12
    Use of compounds of general formula (I) according to claim 10 for the manufacture of medicaments or pharmaceutical compositions for the treatment of disseminated intravascular coagulation (DIC). Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 10 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC).
  13. 13
    Use of compounds of general formula (I) according to claim 10 for the manufacture of medicaments or pharmaceutical compositions for the prophylaxis and / or treatment of diseases such as atherosclerosis;Arthritis;Alzheimer's disease or cancer. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 10 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen wie Atherosklerose;Arthritis;Alzheimer'sche Erkrankung oder Krebs.
  14. 14
    Use of compounds of general formula (I) according to claim 10 for the manufacture of medicaments or pharmaceutical compositions for inhibiting factor Xa. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 10 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Inhibierung von Faktor Xa.
  15. 15
    Methods for preventing blood coagulation in vitro, in particular in the case of stored blood or biological samples which contain factor Xa characterized in that Compounds of general formula (I) according to claim 10 are added. Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor Xa enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 10 zugegeben werden.
Independent claims15