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EP0241003A2

4H-1-benzopyran-4-one derivatives, process for their preparation and their use as medicaments.

Abstract

The novel 4H-1-benzopyran-4-one derivatives are used as antiinflammatories, analgesics, immunosuppressants and antiallergics. The present invention relates in particular to novel compounds of the formula I …<IMAGE>… in which R1 represents hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, aryl-C1-C4-alkyl, substituted C1-C6-alkyl, C3-C6-cycloalkyl, C3-C6- cycloalkyl-C1-C4-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, aryl, carboxyl or an aldehyde or COO-C1-C4-alkyl group, R2 represents hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, nitro, amino, aryl, carboxyl, di-C1-C4- alkylamino, or a halogen, R3 represents C1-C4-alkyl, substituted C1-C4- alkyl, hydroxyl, C1-C4-alkoxy, aryl-C1-C4-alkyl, nitro, amino, a C1-C4- alkyl- or di-C1-C4-alkylamino group or halogen, R4 represents hydrogen, hydroxyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-alkanoyloxy, C1-C4-alkoxycarbonyl, aryloxy, amino or a C1-C4-alkyl- or di-C1-C4-alkylamino group, n represents the integer 0, 1 or 2 and R5 represents hydrogen, C1-C6- alkyl, substituted C1-C6-alkyl, aryl-C1-C4-alkyl, C3-C6-cycloalkyl, C3- C6-cycloalkyl-C1-C4-alkyl, C1-C4-alkanoyl or aroyl, where the aryl group is optionally monosubstituted or polysubstituted phenyl, m denotes an integer between 0 and 3 and n denotes an integer between 0 and 2, and their pharmacologically acceptable acid addition salts.

EP0241003A2, drawing sheet 1
Sheet 1 of 48

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Projected expiry passed 8 April 2007, 19.5 years ago.

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12 claims: 12 independent, 0 dependent

  1. 1
    Compounds of formula I.in which mean:R1 Hydrogen, unsubstituted or substituted C1-C6-Alkyl, aryl-C -C4 -alkyl, C3-C6Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, C2-C6Alkenyl, C2-C6-Alkynyl, aryl, carboxyl or an aldehyde or - COO-C1-C4-Alkyl group,R2 Hydrogen, C1-C6 -Alkyl, nitro, amino, aryl, carboxy, di-C1-C4-alkylamino or di-C1-C4alkylamino methyl or a halogen atom,R3 C.1-C4-Alkyl, substituted C1 -C 4-Alkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, aryl-C 1-C4-alkyl, nitro, halogen, amino, C1-C4- or di-C1-C4-alkylamino,R4 Hydrogen, hydroxy, C -C4-Alkoxy, C -C4-Alkanoyloxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, aryloxy, amino, C1-C4-Alkylamino or di- (C 1-C4 alkyl) amino,R5 Hydrogen, C1-C6 -Alkyl, substituted C1 -C6 Alkyl, aryl-C 1-C4 -alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl-C.1-C4-alkyl, C.1-C4-Alkanoyl or aroyl,n is an integer between 0 and 2,m is an integer between 0 and 3with the exception of the compound (+) - cis-5,7-di-hydroxy-2-methyl-8- [4 '- (3'-hydroxy-l'-methyl) piperidinyl] -4H-l-benzopyran-4 -onand their pharmacologically acceptable acid addition salts and optical isomers. 1. Verbindungen der Formel I worin bedeuten: R1 Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl, Aryl-C -C4 -alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Carboxyl oder eine Aldehyd-oder - COO-C1-C4-Alkyl-Gruppe,R2 Wasserstoff, C1-C6 -Alkyl, Nitro, Amino, Aryl, Carb- oxyl, Di-C1-C4-alkylamino oder Di-C1-C4-alkylamino- methyl oder ein Halogenatom,R3 C1-C4-Alkyl, substituiertes C1 -C 4-Alkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Aryl-C 1-C4-alkyl, Nitro, Halogen, Amino, C1-C4- oder di-C1-C4-alkylamino,R4 Wasserstoff, Hydroxy, C -C4-Alkoxy, C -C4-Alkanoy- loxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Aryloxy, Amino, C1-C4-Alkylamino oder di-(C 1-C4 -alkyl)amino,R5 Wasserstoff, C1-C6 -Alkyl, substituiertes C1 -C6 Alkyl, Aryl-C 1-C4 -alkyl, C3-C6 -Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkanoyl oder Aroyl,n eine ganze Zahl zwischen 0 und 2,m eine ganze Zahl zwischen 0 und 3mit Ausnahme der Verbindung (+)-cis-5,7-Di- hydroxy-2-methyl-8-[4'-(3'-hydroxy-l'-methyl)-piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-onsowie deren pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze und optischen Isomeren. 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I worin bedeuten: R1 Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl, Aryl-C1-C4-alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, C 2-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, Aryl, Carboxyl oder eine Aldehyd- oder - COO-C -C -Alkyl-Gruppe,R2 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Nitro, Amino, Aryl, Carboxyl, Di-C1-C4-alkylamino oder Di-C1-C4-alkylamino- methyl oder ein Halogenatom,R C -C -Alkyl, substituiertes C1-C4-Alkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Aryl-C1-C4-alkyl, Nitro, Halogen, Amino, C1-C4 - oder di-C 1-C4-alkylamino.R4 Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkanoy- loxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Aryloxy, Amino, C1-C4-Alkylamino oder di-(C1-C4-alkyl)amino,R5 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, substituiertes C1-C6-Alkyl, Aryl-C1-C4-alkyl, C 3-C6-Cycloalkyl, C -C6-Cycloalkyl-C -C4-alkyl, C1-C4-Alkanoyl oder Aroyl,n eine ganze Zahl zwischen 0 und 2,m eine ganze Zahl zwischen 0 und 3sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze und optischen Isomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man eineVerbindung der Formel XII worin R3, R5, n und m die genannte Bedeutung haben, mit einem Alkalimetall und dem Alkylester einer Säure der Formel R1-COOAlkyl, wobei R1 die zur Formel I genannteBedeutung hat, umsetzt zu einem Diketon der Formel XIII und die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Mineralsäure zyklisiert zu einer Verbindung der Formel I, worin R1, R3, R59 m und n die angegebene Bedeutung ha- ben, R4 die Hydroxygruppe und R2 Wasserstoff bedeutet, gegehenenfalls eine Verbindung der Formel I demethoxyliert zu einer Verbindung der Formel I, worin R3 die Hydroxygruppe bedeutet und m die nenannte Bedeutunq hat, und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R5 CH3 bedeutet, nach Schutz der Hydroxylgruppen mit Bromcyan umgesetzt und die erhaltene Verbindung sauer oder alkalisch umgesetzt wird zu einer Verbindung der Formel I, worin R5 Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls einer Verbindung der Formel I, worinR5 Wasserstoff bedeutet, mit geeigneten elektrophilen Reagenzien wie Halogeniden, Säurechloriden, Tosylaten oder Enonen zu Verbindungen der Formel I umsetzt, worin R5 unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl, Aryl-C1-C4-alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder C3-C6-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl bedeutet,gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, mit einem sekundären Aminhydrochlorid und Paraformaldehyd umsetzt zu einer Verbindung der Formel I, worin R2 Dialkylaminomethyl bedeu-tet, oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, nitriert zu einer Verbindung der Formel I, worin R2-N02 bedeutet, und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R2-NO2 darstellt, hydriert zu einer Verbindung der Formel I, worin R2 die Aminogruppe darstellt.
  2. 2
    Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R , R und R die genannte Bedeutung haben, R3 und R4 die Hydroxylgruppe, m die Zahl 2 und n die Zahl 1 bedeuten. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R2 und R5 die genannte Bedeutung haben, R3 und R4 jeweils die Hydroxylgruppe, m die Zahl 2 und n die Zahl 1 bedeuten. 2nd Compounds according to claim 1, wherein R, R and R have the meaning given, R3 and R4 is the hydroxyl group, m is 2 and n is 1.
  3. 3
    Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl, R2 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl, R3 und R4 jeweils die Hydroxygruppe, R5 C1-C3-Alkyl oder C3-C5-Cycloalkyl, m die Zahl 2 und n die Zahl 1 bedeuten. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl, R3 und R4 jeweils die Hydroxylgruppe, R5 C1-C3-Alkyl oder C3-C5-Cycloalkyl, n die Zahl 2 und m die Zahl 1 bedeuten. 3rd Compounds according to claim 1, wherein R1 Hydrogen or C1-C3-Alkyl, R2 Hydrogen or C1-C3-Alkyl, R3 and R4 each the hydroxyl group, R5 C.1-C3-Alkyl or C3-C5Cycloalkyl, m is the number 2 and n is the number 1.
  4. 4
    Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß cis-(±)-2-(2-Chlorphenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4'-(3'-hydroxy-1'-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on oder dessen pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze dargestellt werden. 4. cis-(±)-2-(2-Chlorphenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4'-(3'-hydroxy-l'-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on sowie dessen pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. 4th cis- (±) -2- (2-chlorophenyl) -5,7-dihydroxy-8- [4 '- (3'-hydroxy-l'-methyl) piperidinyl] -4H-l-benzopyran-4-one and its pharmacologically acceptable acid addition salts.
  5. 5
    cis - (-) - 2- (2-chlorophenyl) -5,7-dihydroxy-8- [4 '- (3'-hydroxy-1-methyl) piperidinyl] -4H-1-benzopyran-4-one and its pharmacologically acceptable acid addition salts. 5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß cis-(-)-2-(2-Chlorphenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4'-(3'-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on oder dessen pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze hergestellt werden. 5. cis-(-)-2-(2-Chlorphenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4'-(3'-hydroxy-1-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on sowie dessen pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
  6. 6
    cis- (-) - 2-phenyl-5,7-dihydroxy-8- [4 '- (3'-hydroxy-1'-methyl) piperidinyl] -4H-1-benzopyran-4-one and its pharmacologically acceptable acid addition salts . 6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß cis-(-)-2-Phenyl-5,7-dihydroxy-8-[4'-(3'-hydroxy-1 '- methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on oder dessen pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze hergestellt werden. 6. cis- (-)-2-Phenyl-5,7-dihydroxy-8-[4'-(3'-hydroxy-1'-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on sowie dessen pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
  7. 7
    cis- (±) -2-phenyl-5,7-dihydroxy-8- [4 '- (3-hydroxy-1'-methyl) piperidinyl] -4H-1-benzopyran-4-one and its pharmacologically acceptable acid addition salts. 7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß cis-(±)-2-Phenyl-5,7-dihydroxy-8-(4'-(3'-hydroxy-1'-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-n oder dessen pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze hergestellt werden. 7. cis-(±)-2-Phenyl-5,7-dihydroxy-8-[4'-(3-hydroxy-1'-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on sowie dessen pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen.
  8. 8
    Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß cis-(±)-2-(p-Fluorphenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4'-(3,- hydroxy-1'-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on oder dessen pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze hergestellt werden. 8. cis-(±)2-(p-Fluorphenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4'-(3'-hydroxy-1'-methyl)piperidinyl]-4H-1-benzopyran-4-on sowie dessen pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. 8th. cis- (±) 2- (p-fluorophenyl) -5,7-dihydroxy-8- [4 '- (3'-hydroxy-1'-methyl) piperidinyl] -4H-1-benzopyran-4-one and its pharmacologically acceptable acid addition salts.
  9. 9
    cis- (±) -2- (2-pyridyl) -8- (4 '- (3'-hydroxy-1'-methyl) -piperidinyl] -4H-benzopyran-4-one and its pharmacologically acceptable acid addition salts. 9. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß cis-(±)-2-(2-pyridyl)-8-(4'-(3'-hydroxy-1'-methyl)-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on oder dessen pharmakologisch unbedenkliche Säureadditionssalze hergestellt werden. 9. cis-(±)-2-(2-pyridyl)-8-(4'-(3'-hydroxy-1'-methyl)-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on sowie dessen pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
  10. 10
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I worin bedeuten:R Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl, Aryl-C 1-C4 -alkyl, C3-C6 -Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl-C 1-C4 -alkyl, C 2-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, Aryl, Carboxyl oder eine Aldehyd-oder - COO-C 1-C4-Alkyl-Gruppe,R2 Wasserstoff, C1-C6 -Alkyl, Nitro, Amino, Aryl, Carboxyl, Di-C -C4-alkylamino oder Di-C1-C4-alkylamino- methyl oder ein Halogenatom,R3C1-C4-Alkyl, substituiertes C 1-C4-Alkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Aryl-C 1-C4 -alkyl, Nitro, Halogen, Amino, C1-C4- oder di-C -C4-alkylamino.R4 Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkanoy- loxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Aryloxy, Amino, C1-C4-Alkylamino oder di-(C1-C4-alkyl)amino,R5 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, substituiertes C1-C6-Alkyl, Aryl-C1-C4-alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkanoyl oder Aroyl,n eine ganze Zahl zwischen 0 und 2,m eine ganze Zahl zwischen 0 und 3sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze und optischen Isomeren,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel XII worin R3, R5, n und m die genannte Bedeutung haben, mit einem Alkalimetall oder Alkalimetallhydrid und dem Alkylester einer Säure der Formel R1-COOAlkyl, wobei R1 die zur Formel I genannte Bedeutung hat, umsetzt zu einem Diketon der Formel XIII und die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Mineralsäure zyklisiert zu einer Verbindung der Formel I,worin R , R3, R5, m und n die angegebene Bedeutung haben, R 4 die Hydroxygruppe und R 2 Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I demethoxyliert zu einer Verbindung der Formel I, worin R3 Hydroxy bedeutet und m die genannte Bedeutung hat, und gegebe- nenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R 5 CH 3 bedeutet, nach Schutz der Hydroxylgruppen mit Bromcyan umsetzt und die erhaltene Verbindung sauer oder alkalisch umsetzt zu einer Verbindung der Formel I, worin R5 Wasserstoff bedeutet,gegebenenfalls einer Verbindung der Formel I, worin R5 Wasserstoff bedeutet, mit geeigneten elektrophilen Reagenzien wie Halogeniden, Säurechloriden, Tosylaten oder Enonen zu Verbindungen der Formel I umsetzt, worin R unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl, Aryl-C1-C4-alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder C 3-C6-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl bedeutet,gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R 2 Wasserstoff bedeutet, mit einem sekundären Aminhydrochlorid und Paraformaldehyd umsetzt zu einer Verbindung der Formel I, worin R 2 Dialkylaminomethyl bedeutet, oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, nitriert zu einer Ver- bindung der Formel I, worin R 2 NO 2 bedeutet, und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R 2 NO 2 darstellt, hydriert zu einer Verbindung der Formel I, worin R 2 die Aminogruppe darstellt. 10. Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels mit entzündungshemmendender und/oder immunmodulatorischer Wirkung. 10th Process for the preparation of compounds of formula I.in which mean:R is hydrogen, unsubstituted or substituted C1-C6-Alkyl, aryl-C 1-C4 -alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl-C 1-C4 -alkyl, C 2-C6Alkenyl, C3-C6-Alkynyl, aryl, carboxyl or an aldehyde or - COO-C 1-C4-Alkyl group,R2 Hydrogen, C1-C6 -Alkyl, nitro, amino, aryl, carboxyl, di-C -C4-alkylamino or di-C1-C4alkylamino methyl or a halogen atom,R3C.1-C.4-Alkyl, substituted C 1-C4-Alkyl, hydroxy, C1-C4-Alkoxy, aryl-C 1-C4 -alkyl, nitro, halogen, amino, C1-C4- or di-C -C4alkylamino.R4 Hydrogen, hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkanoyloxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, aryloxy, amino, C1-C4-Alkylamino or di- (C1-C4alkyl) amino,R5 Hydrogen, C1-C6-Alkyl, substituted C1-C6-Alkyl, aryl-C1-C4-alkyl, C3-C6Cycloalkyl, C.3-C6-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkanoyl or aroyl,n is an integer between 0 and 2,m is an integer between 0 and 3as well as their pharmacologically acceptable acid addition salts and optical isomers,characterized in that a compound of formula XIIwhere R3, R5, n and m have the meaning given, with an alkali metal or alkali metal hydride and the alkyl ester of an acid of the formula R.1-COOalkyl, where R1 has the meaning given for formula I, converts to a diketone of formula XIII and the compound obtained cyclizes to a compound of the formula I by reaction with a mineral acid,where R, R3, R5, m and n have the meaning given, R 4 the hydroxy group and R 2 Means hydrogen, optionally a compound of the formula I demethoxylated to a compound of the formula I, in which R3 Hydroxy means and m has the meaning given, and given otherwise a compound of the formula I, where R 5 CH 3 means, after protection of the hydroxyl groups with cyanogen bromide and the resulting compound is converted acidic or alkaline to a compound of formula I, wherein R5 Hydrogen meansoptionally a compound of formula I, wherein R5 Hydrogen means, with suitable electrophilic reagents such as halides, acid chlorides, tosylates or enones, to give compounds of the formula I in which R is unsubstituted or substituted C1-C6-Alkyl, aryl-C1-C4-alkyl, C3-C6Cycloalkyl or C 3-C6-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl meansoptionally a compound of formula I, wherein R 2 Hydrogen means, with a secondary amine hydrochloride and paraformaldehyde reacted to a compound of formula I, wherein R 2 Dialkylaminomethyl means, or optionally a compound of the formula I, in which R 2 is hydrogen, nitrates to a compound of the formula I, in which R 2 NO 2 means, and optionally a compound of formula I, wherein R 2 NO 2 represents hydrogenated to a compound of formula I, wherein R 2 represents the amino group.
  11. 11
    Medicament, characterized by a content of a compound of formula I according to claim 1 or a pharmacologically acceptable acid addition salt. 11. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 oder einem pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalz.
  12. 12
    Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels mit entzündungshemmender und/oder immunmodulierender Wirkung. 12th Use of a compound according to claim 1 for the manufacture of a medicament with an anti-inflammatory and / or immunomodulating effect.
Independent claims12