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AT389875B

4H-1-benzopyran-4-one derivatives, process for their preparation and their use as medicaments.

Abstract

Vorliegende Erfindung betrifft neue 4H-1-Benzopyran-4- on-derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Antiphlogistika, Analgetika, Immunsuppressiva und Antiallergika. Insbesondere betrifft vorliegende Erfindung neue Verbindungen der Formel I, worin R, für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl-C1-C4-alkyl, substituiertes C1-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalklyl-C1-C4-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Carboxyl oder eine Aldehyd- oder COO-C1-C4-Alkylgruppe, R2 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Amino, Aryl, Carboxyl, Di-C1-C4-alkylamino, oder ein Halogen, R3 für C1-C4-Alkyl, substituiertes C1-C4-Alkyl, Hydroxyl, C1-C4-Alkoxy,Aryl-C1-C4-alkyl, Nitro, Amino, eine C1-C4-Alkyl- oder di-C1-C4-alkylaminogruppe oder Halogen, R4 für Wasserstoff, Hydroxyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkanoyloxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Aryloxy, Amino oder eine C1-C4-Alkyl- oder Di-C1-C4-Alkylaminogruppe, n für die ganze Zahl 0, 1 oder 2 und R5 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, substituiertes C1-C6-Alkyl,Aryl-C1-C4-alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkanoyl oder Aroyl, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Phenyl ist, stehen, m eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 und n eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 bedeuten, sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Säuradditionssalze.

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Expired 8 October 2007, 19 years ago.

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11 claims: 11 independent, 0 dependent

  1. 1
    CLAIMS PATENTANSPRÜCHE 1. Process for the preparation of compounds of the formula I 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I R5 in which mean:R5 worin bedeuten: Rj Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes Cj-Cg-Alkyl, Aryl-Cj-alkyl, Cß-Cg-Cycloalkyl, CyCgCycloalkyl-Cj-C4-alkyl, C2-Cg-Alkenyl, CyCg-Alkinyl, Aryl, Carboxyl oder eine Aldehyd- oder - COO-CjC4-Alkyl-Grappe, Rj is hydrogen, unsubstituted or substituted Cj-Cg-alkyl, aryl-Cj-alkyl, Cβ-Cg-cycloalkyl, CyCgCycloalkyl-Cj-C4alkyl, C2-Cg alkenyl, CyCg alkynyl, aryl, carboxyl or an aldehyde or - COO-CjC4Alkyl Grappa, R2 Hydrogen, Cj-Cg-alkyl, nitro, amino, di-Cj-C ^ -alkylamino or di-Cj-C4alkylaminomethyl or a halogen atom, R2 Wasserstoff, Cj-Cg-Alkyl, Nitro, Amino, Di-Cj-C^-alkylamino oder Di-Cj-C4-alkylaminomethyl oder ein Halogenatom, Rss Cj-C4Alkyl, substituted Cj-C4Alkyl, hydroxy, Cj-C4Alkoxy, aryl-Cj-C4alkyl, nitro, halogen, amino, C jC4- or di-Cj-C4alkylamino, Rß Cj-C4-Alkyl, substituiertes Cj-C4-Alkyl, Hydroxy, Cj-C4-Alkoxy, Aryl-Cj-C4-alkyl, Nitro, Halogen, Amino, C j-C4- oder di-Cj-C4-alkylamino, R4 Hydrogen, hydroxy, Cj-C4Alkoxy, Cj-C4Alkanoyloxy, Cj-C4Alkoxycarbonyl, aryloxy, amino, Cj C4Alkylamino or di (C jC4alkyl) amino, R4 Wasserstoff, Hydroxy, Cj-C4-Alkoxy, Cj-C4-Alkanoyloxy, Cj-C4-Alkoxycarbonyl, Aryloxy, Amino, Cj C4-Alkylamino oder di-(C j-C4-alkyl)amino, Rj Wasserstoff, Cj-Cg-Alkyl, substituiertes Cj-Cg-Alkyl, Aryl-Cj-C4-alkyl, CyCg-Cycloalkyl, C3-Cg Cyclalkyl-C j-C4-alkyl, Cj-C4-Alkanoyl oder Aroyl, n eine ganze Zahl zwischen 0 und 2, m eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze und optischen Isomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel XII Rj is hydrogen, Cj-Cg-alkyl, substituted Cj-Cg-alkyl, aryl-Cj-C4-alkyl, CyCg-cycloalkyl, C3-Cg Cyclalkyl-C jC4alkyl, Cj-C4Alkanoyl or aroyl, n is an integer between 0 and 2, m is an integer between 0 and 3 and their pharmacologically acceptable acid addition salts and optical isomers, characterized in that a compound of the formula XII -22Nr. 389875 -22Nr. 389875 CH (ΧΠ) where R3, R ^, n and m have the meaning given, with an alkali metal or alkali metal hydride and the alkyl ester of an acid of the formula Rj-COOAlkyl, wherein Rj has the meaning given for formula I, converted to a diketone of the formula ΧΠΙ CH (ΧΠ) worin R3, R^, n und m die genannte Bedeutung haben, mit einem Alkalimetall oder Alkalimetallhydrid und dem Alkylester einer Säure der Formel Rj-COOAlkyl, wobei Rj die zur Formel I genannte Bedeutung hat, umsetzt zu einem Diketon der Formel ΧΠΙ R R R R O and the compound obtained by reaction with a Mineraläue cyclized to a compound of formula I, wherein Rj, R3, R5, m and n have the meaning indicated, R4 the hydroxy group and R2 Is hydrogen, and optionally a compound of formula I, wherein R is5 CH3 is reacted after protection of the hydroxyl groups with cyanogen bromide and the resulting compound is reacted acid or alkaline to give a compound of formula I in which R5 is hydrogen, with suitable electrophilic reagents such as halides, acid chlorides, tosylates or Enoncn to compounds of formula I, wherein R5 is unsubstituted or substituted CjCg-alkyl, aryl-Cj-C4alkyl, CyCg-cycloalkyl or C3-Cg cycloalkyl-Cj-C4-alkyl, optionally a compound of formula I, wherein R is2 Is hydrogen, reacting with a secondary amine hydrochloride and paraformaldehyde to give a compound of the formula I, wherein R2 Dialkylaminomethyl, or optionally a compound of formula I, wherein R is2 Is hydrogen, nitrated to a compound of formula I, wherein R2 NO2 optionally, a compound of formula I, wherein R is2 NO2 is hydrogenated to a compound of formula I, wherein R2 represents the amino group, and optionally a compound of formula I, in which R4 is hydroxy, according to known methods to a corresponding compound of formula I, in which R is4 for hydrogen, Cj-C4Alkoxy, Cj-C4Alkanoyloxy, Cj-C4Alkoxycarbonyl, aryloxy, amino, CpC4-Alkylamino or di- (Cj-C4-alkyl) amino reacted. O und die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Mineralsäue zyklisiert zu einer Verbindung der Formel I, worin Rj, R3, R5, m und n die angebene Bedeutung haben, R4 die Hydroxygruppe und R2 Wasserstoff bedeutet, und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R5 CH3 bedeutet, nach Schutz der Hydroxylgruppen mit Bromcyan umsetzt und die erhaltene Verbindung sauer oder alkalisch umsetzt zu einer Verbindung der Formel I, worin R5 Wasserstoff bedeutet, mit geeigneten elektrophilen Reagenzien wie Halogeniden, Säurechoriden, Tosylaten oder Enoncn zu Verbindungen der Formel I umsetzt, worin R5 unsubstituiertes oder substituiertes CjCg-Alkyl, Aryl-Cj-C4-alkyl, CyCg-Cycloalkyl oder C3-Cg-Cycloalkyl-Cj-C4-alkyl bedeutet, gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, mit einem sekundären Aminhydrochlorid und Paraformaldehyd umsetzt zu einer Verbindung der Formel I, worin R2 Dialkylaminomethyl bedeutet, oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, nitriert zu einer Verbindung der Formel I, worin R2 NO2 bedeutet, gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R2 NO2 darstellt, hydriert zu einer Veibindung der Formel I, worin R2 die Aminogruppe darstellt, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der R4 für Hydroxy steht, nach bekannten Methoden zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I, in der R4 für Wasserstoff, Cj-C4-Alkoxy, Cj-C4-Alkanoyloxy, Cj-C4Alkoxycarbonyl, Aryloxy, Amino, CpC4-Alkylamino oder Di-(Cj-C4-alkyl)amino steht, umsetzt. -23Nr. 389875 -23Nr. 389875
  2. 2
    Verbindungen der Formel I Second Compounds of the formula I Rs in which mean Rs worin bedeuten:Rj Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes CpCg-Alkyl, Aryl-Cj-C4-alkyl, C3-Cg-Cycloalkyl, C3Cg-Cycloalkyl-CpC^-alkyl, C2-Cg-Alkenyl, CyCg-Alkinyl, Aryl, Carboxyl oder eine Aldehyd- oder - COOCj-C4-Alkyl-Gruppe, Rj is hydrogen, unsubstituted or substituted CpCg-alkyl, aryl-Cj-C4alkyl, C3-Cg-cycloalkyl, C3C 9 -cycloalkyl-C 1 -C 12 -alkyl, C2-Cg alkenyl, CyCg alkynyl, aryl, carboxyl or an aldehyde or - COOCj-C4Alkyl group, R2 Hydrogen, Cj-Cg-alkyl, nitro, amino, di-Cj-C4-alkylamino or di-Cj-C ^ alkylaminomethyl or a halogen atom, r3 Cj-C ^ alkyl, substituted Cj-C4Alkyl, hydroxy, Cj-C4Alkoxy, aryl-CpC4alkyl, nitro, halogen, amino, C] -C4- or di-Cj-C4alkylamino, R2 Wasserstoff, Cj-Cg-Alkyl, Nitro, Amino, Di-Cj-C4-alkylamino oder Di-Cj-C^alkylaminomethyl oder ein Halogenatom, r3 Cj-C^-Alkyl, substituiertes Cj-C4-Alkyl, Hydroxy, Cj-C4-Alkoxy, Aryl-CpC4-alkyl, Nitro, Halogen, Amino, C]-C4- oder di-Cj-C4-alkylamino, R4 Hydrogen, hydroxy, Cj-C4Alkoxy, Cj-C4Alkanoyloxy, Cj-C4Alkoxycarbonyl, aryloxy, amino, Cp C4Alkylamino di- (Cj-C4alkyl) amino, R4 Wasserstoff, Hydroxy, Cj-C4-Alkoxy, Cj-C4-Alkanoyloxy, Cj-C4-Alkoxycarbonyl, Aryloxy, Amino, Cp C4-Alkylamino der di-(Cj-C4-alkyl)amino, R5 Wasserstoff, CpCg-Alkyl, substituiertes CpCg-Alkyl, Aryl-Cj-C^alkyl, C3-Cg-Cycloalkyl, C3-C6Cycloalkyl-C]-C4-alkyl, CpC4- Alkanoy1 oder Aroyl, n eine ganze Zahl zwischen 0 und 2, m eine ganze Zahl zwischen 0 und 3, mit Ausnahme der Verbindung 5,7-Dihydroxy-2-methyl-8-[4'-(3'-hydroxy-r-methyl)-piperidinyl]-4H-lbenzopyian-4-on sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze und optischen Isomeren. R5 is hydrogen, CpCg-alkyl, substituted CpCg-alkyl, aryl-Cj-C ^ alkyl, C3-Cg-cycloalkyl, C3-C6Cycloalkyl-C] -C4alkyl, CpC4Alkanoy1 or aroyl, n is an integer between 0 and 2, m is an integer between 0 and 3, with the exception of the compound 5,7-dihydroxy-2-methyl-8- [4 '- (3'-hydroxy-r -methyl) -piperidinyl] -4H-benzopylyan-4-one and their pharmacologically acceptable acid addition salts and optical isomers.
  3. 3
    Verbindungen gemäß Anspruch 2, worin Rj, R2 und R5 die genannte Bedeutung haben, R3 und R4 die Hydroxylgruppe, m die Zahl 2 und n die Zahl 1 bedeuten. Third Compounds according to claim 2, wherein Rj, R2 and R5 have the meaning given, R3 and R4 the hydroxyl group, m is the number 2 and n is the number 1.
  4. 4
    Verbindungen gemäß Anspruch 2, worin R] Wasserstoff oder Cj-C3-Alkyl, R2 Wasserstoff oder Cj-C3Alkyl, R3 und R4 jeweils die Hydroxygruppe, Rj CpC3-Alkyl oder CyCg-Cycloalkyl, m die Zahl 2 und n die Zahl 1 bedeuten. 4th Compounds according to claim 2, wherein R] is hydrogen or Cj-C3Alkyl, R2 Hydrogen or Cj-C3Alkyl, R3 and R4 each the hydroxy group, Rj CpC3Alkyl or CyCg-cycloalkyl, m is the number 2 and n is the number 1.
  5. 5
    cis-(±)-2-(2-Chloiphenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4'-(3,-hydroxy-r-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on sowie dessen pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. 5th cis- (±) -2- (2-Chloiphenyl) -5,7-dihydroxy-8- [4 '- (3,-hydroxy-r-methyl) piperidinyl] -4H-1-benzopyran-4-one and its pharmacologically acceptable acid addition salts.
  6. 6
    cis-(-)-2-(2-Chlorphenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4'-(3'-hydroxy-l-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on sowie dessen pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. 6th cis - (-) - 2- (2-chlorophenyl) -5,7-dihydroxy-8- [4 '- (3'-hydroxy-1-methyl) piperidinyl] -4H-1-benzopyran-4-one and its pharmacologically acceptable acid addition salts. -24Nr. 389875 -24Nr. 389875
  7. 7
    cis-(-)-2-Phenyl-5,7-dihydroxy-8-[4'-(3'-hydroxy-r-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on sowie dessen pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. 7th cis - (-) - 2-phenyl-5,7-dihydroxy-8- [4 '- (3'-hydroxy-r-methyl) piperidinyl] -4H-1-benzopyran-4-one and its pharmacologically acceptable acid addition salts.
  8. 8
    cis-(±)-2-Phenyl-5,7-dihydroxy-8-[4'-(3'-hydroxy-r-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran4-on sowie dessen pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. 8th. cis- (±) -2-phenyl-5,7-dihydroxy-8- [4 '- (3'-hydroxy-r-methyl) piperidinyl] -4H-1-benzopyran4-one and its pharmacologically acceptable acid addition salts.
  9. 9
    10 9. cis- (±) -2- (p -Huorphenyl) -5,7-dihydroxy-8- [4 '- (3'-hydroxy-1-methyl) -piperidinyl] -4H-1-benzopyran-4 on and its pharmacologically acceptable acid addition salts. 10 9. cis-(±)-2-(p-Huorphenyl)-5,7-dihydroxy-8-[4’-(3'-hydroxy-l'-methyl)piperidinyl]-4H-l-benzopyran-4-on sowie dessen pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. 10. cis-(±)-2-(2-pyridyl)-8-[4'-(3'-hydroxy-l'-methyl)-piperidinyl]-4H-benzopyran-4-on sowie dessen 15 pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. 10th cis- (±) -2- (2-pyridyl) -8- [4 '- (3'-hydroxy-1-methyl) -piperidinyl] -4H-benzopyran-4-one and its 15 pharmacologically acceptable acid addition salts.
  10. 10
    11. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 2 oder einem pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalz. 11th Medicament, characterized by a content of a compound of the formula I according to claim 2 or a pharmacologically acceptable acid addition salt.
  11. 11
    12. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 2 zur Herstellung eines Arzneimittels mit entzündungshemmender und/oder immunmodulierender Wirkung. 12th Use of a compound according to claim 2 for the preparation of a medicament having an anti-inflammatory and / or immunomodulating action.
Independent claims11