Nova Patents
SE428014B

Process for preparing N2-substituted L-arginine amides

Abstract

N<2>-Substituted L-arginine esters of the formula I in which the symbols have the meaning stated in the claim are highly specific thrombin inhibitors. They are suitable for the treatment or prophylaxis of thrombophilic diatheses. The compounds of the formula I are prepared by a) reacting compounds of the formula II with alcohols R-H in the presence of an acid catalyst, or b) reacting a compound of the formula II with an alcohol R-H and with a thionyl halide and, where appropriate, converting the resulting compound into a salt with an acid. <IMAGE>

SE428014B, drawing sheet 1
Sheet 1 of 19

Term

No projected expiry on record.

  1. Priority
  2. Filed
  3. Granted
  4. Today

4 claims: 4 independent, 0 dependent

  1. 1
    CLAIMS PATENTKRAV Förfarande för framställning av N -substituerade L-argmmestrar eller -amider med formeln Process for Preparation of N-Substituted L-Arm Masters or Amides of the Formula HuL Hr '> CN- (CH?), - CHCOR- ϊ HuL Hr '>C-N-(CH?),-CHCOR- ϊ ΗΛΓ 9 |? ΗΛΓ 9 |? ά HN S0Oin or pharmacologically acceptable acid addition salts thereof, wherein R | represents (1) -OR-huh:c3Represents alkyl of 1-10 carbon atoms, cycloalkyl of p-10 atoms, haloalkyl of 1-10 carbon atoms, alkoxyalkyl of 2-10 carbon atoms, alkenyl of 2-10 carbon atoms, alkynyl of 2-10 carbon atoms or aralkyl of 7-15 carbon atoms , or r2(2) wherein R2 and R 2 is hydrogen, alkyl of 1-10 carbonR5 atoms, aralkyl of 7-15 carbon atoms or alkyl of 1-10 carbon atoms and substituted by alkoxy of 1-10 carbon atoms, alkoxycarbonyl of ά HN-S0oi eller farmakologiskt godtagbara syraadditionssalter därav, vari R | betecknar (1) -OR-^, va:c3· betecknar alkyl med 1-10 kolatomer, cykloalkyl med p-10 kolatomer, halogenalkyl med 1-10 kolatomer, alkoxialkyl med 2-10 kolatomer, alkenyl med 2-10 kolatomer, alkynyl med 2-10 kolatomer eller aralkyl med 7—15 kolatomer, eller r2(2) , vari R2 och R^ betecknar väte, alkyl med 1-10 kolR5 atomer, aralkyl med 7-15 kolatomer eller alkyl med 1-10 kolatomer och substituerad med alkoxi med 1—10 kolatomer, alkoxikarbonyl med
  2. 2
    2-10 carbon atoms or carboxyl, or ( 2-10 kolatomer eller karboxyl, eller (
  3. 3
    3) -N 2 Z, wherein Z represents a divalent group consisting of two or more of the groups methylene -CH2~ and / or monosubR4 * Is a substituted methylene -C- wherein R R is alkyl of 1-10 carbon atoms 3) -N_^Z, vari Z betecknar en tvåvärd grupp, vilken består av två eller flera av grupperna metylen -CH2~ och/eller monosubR4 *· stituerad metylen -C- , vari R^ betecknar alkyl med 1-10 kolatomer H:HRS: eller alkoxi med 1-10 kolatomer, och eventuellt en eller fleraΪ av grupperna oxi -0-, tio -S-, alkylsubstituerad. imino? or alkoxy having 1-10 carbon atoms, and optionally one or moreΪ of the groups oxy-O-, ten-S-, alkyl-substituted. imino? vari R^ betecknar alkyl med 1-10 kolatomer, eller acylsubstituerad t 0=C-Rc ’F wherein R ^ represents alkyl of 1-10 carbon atoms, or acyl substituted t = CRc F I 6t imino -N- , vari Rg betecknar alkyl med 1-10 kolatomer, vilka | är kombinerade i godtycklig ordning, varvid antalet av de kombinera- i de grupperna är upp till 20, samt IN 6represents an alkyl of 1-10 carbon atoms which | are combined in any order, whereby the number of the combined in those groups is up to 20, and Rz betecknar en grupp med formeln vari R och R' var för sig betecknar alkyl med 1-10 kolatomer, eller R och R' tillsammans betecknar alkylen med 1-10 kolatomer, eller med någon av formlerna Rz represents a group of the formula wherein R and R 'are each independently alkyl of 1-10 carbon atoms, or R and R' together represent the alkylene of 1-10 carbon atoms, or of any of the formulas 7608791-5 vari R’1 betecknar alkoxi med 1-10 kolatomer, kännetecknat därav, att, för framställning av estrarna o 7608791-5 wherein R '1 represents alkoxy having 1-10 carbon atoms, characterized in that, for the preparation of the esters, (a) an N-substituted L-arginine of general formula II (a) en N -substituerad L-arginin med den allmänna formeln II HIL H 2 CN- (CHp), - CHCOOH (II) 2Uso? HIL H ^C-N-(CHp),-CHCOOH (II) 2Uso? R 'in the presence of an acid catalyst, is reacted with an alcohol of the general formula R' i närvaro av en sur katalysator, omsättes med en alkohol med den allmänna formeln R-H (III) vari R' och R har tidigare angiven betydelse, eller att (b) en N -substituerad L-arginin med den allmänna formeln II omsättes med en alkohol med den allmänna formeln III och en tionylhalogenid, eller att (c) en L-argininester med den allmänna formeln V RH (III) wherein R 1 and R are as previously defined, or that (b) an N-substituted L-arginine of general formula II is reacted with an alcohol of general formula III and a thionyl halide, or that (c) a L-arginine ester of the general formula V HIL H '^ .CN- (CH9) - CHCOR (v) your '' 7 I HIL H '^.C-N-(CH9)--CHCOR (v) u w '' 7 I NH2 i närvaro av en bas omsättes med en sulfonylhalogenid med den allmänna formeln IV NH2 in the presence of a base is reacted with a sulfonyl halide of general formula IV R'S02X . (IV) vari R och R har tidigare angiven betydelse och X betecknar en halogenatom, , 2 och för framställning av de N -substituerade L-argininamiderna (d) en L-argininamid med den allmänna formeln V, vari R betecknar en grupp med någon av formlerna R'S02X. (IV) wherein R and R are as previously defined and X represents a halogen atom,, 2 and for the preparation of the N-substituted L-arginine amides (d) an L-arginine amide of general formula V, wherein R represents a group of any of the formulas -N. -N. eller -N Z or -NZ 7608791-5 vari R2, R^ och Z har tidigare angiven betydelse, i närvaro av en bas omsättes med en sulfonylhalogenid med den allmänna formeln IV, eller att 7608791-5 wherein R2, R 2 and Z are as previously defined, in the presence of a base, is reacted with a sulfonyl halide of general formula IV, or G 2 (e) an N -substituted N -substituted L-argininamide of general formula IX G 2 (e) en N -substituerad N -substituerad L-argininamid med den allmänna formeln IX J.C-N-(CHPk-CHCOR JC-N- (CHPk CHCOR HN Xz 5 I . 1 hn-so2 HN Xz 5 I. 1 HN-SO2
  4. 4
    4 '(IX) wherein R' is as previously defined, R is as defined under variant (d) and Y and Y 'are hydrogen atoms or guanidine protecting groups, however at least one of the groups Y and Y' is a guanidine protecting group, subjected to acidolysis or hydrogenolysis, or (f) an N-substituted L-arginyl halide of the general formula (X) 4' (IX) vari R' har tidigare angiven betydelse, R har den under varianten (d) angivna betydelsen och Y och Y' betecknar väteatomer eller guanidinoskyddsgrupper, varvid dock minst en av grupperna Y och Y' betecknar en guanidinoskyddsgrupp, underkastas acidolys eller hydrogenolys, eller att (f) en N -substituerad L-arginylhalogenid med den allmänna formeln (X) HN. H 3 C-N- (CH9), - CHCOX (X) HN. H 3C-N-(CH9),-CHCOX (X) H, N 5 Γ H,N 5 Γ HN S02 HN-S02 R 'wherein R' is as previously defined and X represents a halogen atom, is reacted with an amine of the general formula RH wherein R represents a group of any of the formulas R' vari R' har tidigare angiven betydelse och X betecknar en halogenatom, omsättes med en amin med den allmänna formeln R-H, vari R betecknar en grupp med någon’ av formlerna JJ __ JJ __ -Lo 2 or -NZ R5 wherein R 1 R 2 and Z 2 have a previously defined meaning, and that optionally the compound of (a) - (f) obtained is transferred to an salt. -lO 2 eller -N Z R5 vari Rj R-j och Z-har en tidigare angiven betydelse, samt att eventuellt den enligt (a) - (f) erhållna, föreningen med en syra överföres till ett salt.
Independent claims4