Nova Patents
SA4069B1

Untitled record

Abstract

The present invention is directed to cytotoxic pentapeptides, to antibody drug conjugates thereof, and to methods for using the same to treat cancer. The present invention further relates to compositions including the aforementioned payloads, payload-linkers and ADC’s, and methods for using these payloads, payload-linkers and ADC’s, to treat pathological conditions including cancer. Figure 1.

SA4069B1, drawing sheet 1
Sheet 1 of 16

Term

No projected expiry on record.

  1. Priority
  2. Filed
  3. Published
  4. Today

26 claims: 26 independent, 0 dependent

  1. 1
    عناصر الحماية أو ممح أو مادة منحمة مقبولة دوائيا من ذلك، حيث، كل عمى حدة في كل حالة، يكون:W هو O 10 R1 هو C1-C8 alkyl ،hydrogen، أو C1-C8 haloalkyl؛ R2 هو C1-C8 alkyl ،hydrogen أو C1-C8 haloalkyl؛ يتحدد R3A وR3B من أي مما يمي: )1( R3A هو C3-C8 carbocyclyl ،C1-C8 haloalkyl ،C1-C8 alkyl، halogen ،heteroaralkyl ،aryl ،C1-C10 heterocyclyl أو aralkyl؛ و 15 20 R3B هو C1- ،C3-C8 carbocyclyl ،C1-C8 haloalkyl ،C1-C8 alkyl aralkyl ،heteroaralkyl ،aryl ،C10 heterocyclyl أو halogen؛ أو )2( R3A وR3B معا هما C2-C8 alkylene أو C1-C8 heteroalkylene؛ يتحدد R4A وR4B من أي مما يمي: )1( R4A هو C3-C8 carbocyclyl ،C1-C8 haloalkyl ،C1-C8 alkyl ،hydrogen، heteroaralkyl ،aryl ،C1-C10 heterocyclyl أو aralkyl؛ و R4B هو C3-C8 ،C1-C8 haloalkyl ،C1-C8 alkyl ،hydrogen ،carbocyclyl heteroaralkyl ،aryl ،C1-C10 heterocyclyl أو aralkyl؛ أو )2( R4A وR4B معا هما C2-C8 alkylene أو C1-C8 heteroalkylene؛ ٤٠٦٩ -٦٩٦- R 12 R R5 هو 5 carbocyclyl وC6-C14 aryl مستبدلين اختياريا مع 1، 2، 3، 4 أو 5 مجموعات مختارة كل عمى حدة من المجموعة المتكونة من C1- ،-C1-C8 alkyl-N(R’)2 ،-C1-C8 alkyl- ،C8 alkyl-C(O)R’ - ،-OC(O)R' ،-C(O)R' ،-C1-C8 alkyl-C(O)OR’-O-(C1-C8 alkyl) ،halogen ،-OH ،-S(O)R' ،-S(O)2R' ،-NHC(O)R' ،-C(O)N(R')2 ،C(O)OR' 10 S(=O)2R' ،-NHCONH2 ،-NHC(=NH)NH2 ،-CN ،-N(R')2 ،-N3- و'SR-، حيث ينتقى كل 'R عمى حدة من المجموعة المتكونة من C1-C8 alkyl ،hydrogen وaryl غير مستبدل، أو يمكن أن يشكل اثنين من ’R، معا مع nitrogen المرتبط معهما، C1-C10 ؛heterocyclyl ٤٠٦٩ -٦٩٧- R12 R 13 مستبدل اختياريا مع 1، 2، 3، 4 أو 5 مجموعات مختارة كل عمى حدة من المجموعة المتكونة من C1-C8 alkyl-C(O)R’ ،-C1-C8 alkyl-N(R’)2 ،C1-C8 alkyl-، - ،-OC(O)R' ،-C(O)R' ،-O-(C1-C8 alkyl) ،-C1-C8 alkyl-C(O)OR’ ،halogen ،-OH ،-S(O)R' ،-S(O)2R' ،-NHC(O)R' ،-C(O)N(R')2 ،C(O)OR' -SR' ،-S(=O)2R' ،-NHCONH2 ،-NHC(=NH)NH2 ،-CN ،-N(R')2 ،-N3 و’arylene-R، حيث ينتقى كل 'R عمى حدة من المجموعة المتكونة من C1- ،C1-C8 alkyl ،hydrogen 10 ،C8heterocyclyl C1-C10alkylene-C3-C8heterocyclyl وaryl، أو يمكن أن يشكل اثنين من ’R، معا 15 مع nitrogen المرتبط معهما، C1-C10 heterocyclyl؛ R6 هو C2-C8 alkynyl ،-C2-C8 alkenyl ،-C1-C8 alkyl ،hydrogen-أو C1-C8 haloalkyl-؛ R12 هو C1-C10 heterocyclyl ،C1-C4 alkyl ،hydrogen أو C6-C14 aryl؛ R13 هو C1-C10 heterocyclyl؛ و X هو O. 2- مركب الصيغة :IIa 20 ٤٠٦٩ -٦٩٨- IIa أو ممح أو مادة منحمة مقبولة دوائيا من ذلك، حيث، كل عمى حدة في كل حالة، يكون: R 1 Y هو -C3-C8 ،-C2-C20 heteroalkylene- ،-C2-C20 alkylene arylene- ،carbocyclo--، -arylene-Cl- ،-Cl-C10alkylene-arylene- ،-C3-C8heterocyclo-،Cl0alkylene- 10 -(-(C3-C8carbocyclo)-Cl- ،-Cl-Cl0alkylene-(C3-C8carbocyclo C10alkylene-، -(Cl-Cl0alkylene-(C3-C8heterocyclo- أو --(C3-C8 heterocyclo)-Cl -Cl0alkylene؛ ٤٠٦٩ -٦٩٩- G هو SH ،-OH ،halogen- أو S-C1-C6 alkyl-؛ R2 هو 01-08 alkyl ،hydrogenأو 01-08 haloalkyl؛ • يتحدد R3A وR3B من أي مما يلي: (١) R3A هو 03-08 carbocyclyl ،01-08 haloalkyl ،01-08 alkyl، aralkyl ،heteroaralkyl ،aryl ،01-010 heterocyclyl أو halogen؛ و R3B هو Cl- ،03-08 carbocyclyl ،01-08 haloalkyl ،01-08 alkyl heteroaralkyl ،aryl ،CIO heterocyclyl أو aralkyl أو halogen؛ أو ٠ ١ (٢) R3A وR3B معا هما C2-C8 alkylene أو CJ-C8 heteroalkylene؛ يتحدد R4Bj R4A من أي مما يلي: (١) R4A هو 03-08 carbocyclyl ،01-08 haloalkyl ،01-08 alkyl ،hydrogen، heteroaralkyl ،aryl ،C1-C10 heterocyclyl أو aralkyl؛ و R4B هو C3-C8 ،01-08 haloalkyl ،C1-C8 alkyl ،hydrogen ،carbocyclyl ١٥ heteroaralkyl ،aryl ،C1-C10 heterocyclyl أو aralkyl؛ أو (٢) R4A وR4B معا هما 02-08 alkyleneأو CJ-C8 heteroalkylene؛ ٤٠٦٩ -٧٠٠- R 12 R R5 هو 5 carbocyclyl وC6-C14 aryl مستبدلين اختياريا مع 1، 2، 3، 4 أو 5 مجموعات مختارة كل عمى حدة من المجموعة المتكونة من C1- ،-C1-C8 alkyl-N(R’)2 ،-C1-C8 alkyl- ،C8 alkyl-C(O)R’ - ،-OC(O)R' ،-C(O)R' ،-C1-C8 alkyl-C(O)OR’-O-(C1-C8 alkyl) ،halogen ،-OH ،-S(O)R' ،-S(O)2R' ،-NHC(O)R' ،-C(O)N(R')2 ،C(O)OR' 10 S(=O)2R' ،-NHCONH2 ،-NHC(=NH)NH2 ،-CN ،-N(R')2 ،-N3- و'SR-، حيث ينتقى كل 'R عمى حدة من المجموعة المتكونة من C1-C8 alkyl ،hydrogen وaryl غير مستبدل، أو يمكن أن يشكل اثنين من ’R، معا مع nitrogen المرتبط معهما، C1-C10 ؛heterocyclyl ٤٠٦٩ -٧٠١- R12 R 13 مستبدل اختياريا مع 1، 2، 3، 4 أو 5 مجموعات مختارة كل عمى حدة من المجموعة المتكونة من C1-C8 alkyl-C(O)R’ ،-C1-C8 alkyl-N(R’)2 ،C1-C8 alkyl-، - ،-OC(O)R' ،-C(O)R' ،-O-(C1-C8 alkyl) ،-C1-C8 alkyl-C(O)OR’ 5 ،halogen ،-OH ،-S(O)R' ،-S(O)2R' ،-NHC(O)R' ،-C(O)N(R')2 ،C(O)OR' -SR' ،-S(=O)2R' ،-NHCONH2 ،-NHC(=NH)NH2 ،-CN ،-N(R')2 ،-N3 و’arylene-R، حيث ينتقى كل 'R عمى حدة من المجموعة المتكونة من C1- ،C1-C8 alkyl ،hydrogen ،C8heterocyclyl 10 C1-C10alkylene-C3-C8heterocyclyl وaryl، أو يمكن أن يشكل اثنين من ’R، معا مع nitrogen المرتبط معهما، C1-C10 heterocyclyl؛ R6 هو C2-C8 alkynyl ،-C2-C8 alkenyl ،-C1-C8 alkyl ،hydrogen-أو C1-C8 haloalkyl-؛ 15 R12 هو C1-C10 heterocyclyl ،C1-C4 alkyl ،hydrogen أو C6-C14 aryl؛ R13 هو C1-C10 heterocyclyl؛ و ينتقى R7 عمى حدة في كل حالة من المجموعة المتكونة من NO2 ،Br ،I ،Cl ،F، CN وCF3؛ 20 R10 هو -Cl- ،-aryl ،-C3-C8carbocyclyl ،-Cl-Cl0alkyl ،hydrogen ،C10heteroalkyl ٤٠٦٩ -٧٠٢- Cl- ،-arylene-Cl-Cl0alkyl ،-Cl-Cl0alkylene-aryl ،-C3- C8heterocyclo- -Cl- ،-(C3-C8 carbocyclo)-Cl-Cl0alkyl ،Cl0alkylene-(C3-C8carbocyclo) (Cl0alkylene-(C3-C8heterocyclo، و،-(C3-C8 heterocyclo)-Cl-Cl0alkyl حيث يستبدل اختياريا aryl عمى R10 المشتمل عمى aryl مع R7]h]؛ 5 h هو 1، 2، 3، 4 أو 5؛ و X هو O. IIIa 10 أو ممح أو مادة منحمة مقبولة دوائيا من ذلك، حيث، كل عمى حدة في كل حالة، يكون: R1 هو C1-C8 alkyl ،hydrogen، أو C1-C8 haloalkyl؛ R2 هو C1-C8 alkyl ،hydrogen أو C1-C8 haloalkyl؛ 15 يتحدد R3A وR3B من أي مما يمي: )1( R3A هو C3-C8 carbocyclyl ،C1-C8 haloalkyl ،C1-C8 alkyl، aralkyl ،heteroaralkyl ،aryl ،C1-C10 heterocyclyl أو halogen؛ و R3B هو C1- ،C3-C8 carbocyclyl ،C1-C8 haloalkyl ،C1-C8 alkyl halogen ،heteroaralkyl ،aryl ،C10 heterocyclyl أو aralkyl؛ أو 20 )2( R3A وR3B معا هما C2-C8 alkylene أو C1-C8 heteroalkylene؛ يتحدد R4A وR4B من أي مما يمي: ٤٠٦٩ -٧٠٣- )1( R4A هو C3-C8 carbocyclyl ،C1-C8 haloalkyl ،C1-C8 alkyl ،hydrogen، heteroaralkyl ،aryl ،C1-C10 heterocyclyl أو aralkyl؛ و R4B هو C3-C8 ،C1-C8 haloalkyl ،C1-C8 alkyl ،hydrogen ،carbocyclyl 5 heteroaralkyl ،aryl ،C1-C10 heterocyclyl أو aralkyl؛ أو )2( R4A وR4B معا هما C2-C8 alkylene أو C1-C8 heteroalkylene؛ R5 هو ، مستبدل 10 اختياريا مع 1، 2، 3، 4 أو 5 مجموعات مختارة كل عمى حدة من المجموعة المتكونة من ،-C(O)OR' ،-OC(O)R' ،-C(O)R' ،-O-(C1-C8 alkyl) ،C1-C8 alkyl ،-S(O)R' ،-S(O)2R' ،-NHC(O)R' ،-C(O)N(R')2 ،-C(O)NHR' ،-C(O)NH2 ،-NHC(=NH)NH2 ،-CN ،-N(R')2 ،-NH(R') ،-NH2 ،-N3 ،halogen ،-OH S(=O)2R' ،-NHCONH2- و'SR-، حيث ينتقى كل 'R عمى حدة من المجموعة المتكونة 15 من C1-C8 alkyl ،hydrogen وaryl غير مستبدل؛ ٤٠٦٩ -٧٠٤- Y هو -C3-C8 ،-C2-C20 heteroalkylene- ،-C2-C20 alkylene ،-arylene- ،carbocyclo- -arylene-Cl- ،-Cl-C10alkylene-arylene- ،-C3-C8heterocyclo- ،Cl0alkylene- -(C3-C8carbocyclo)-Cl- ،-Cl-Cl0alkylene-(C3-C8carbocyclo)-،C10alkylene- 10 -(C3-C8 heterocyclo)-Cl- أو -Cl-Cl0alkylene-(C3-C8heterocyclo)- -Cl0alkylene؛ ، Z هو أو NH2-؛ G هو SH ،-OH ،halogen- أو S-C1-C6 alkyl–؛ 15 ينتقى R7 عمى حدة في كل حالة من المجموعة المتكونة من NO2 ،Br ،I ،Cl ،F، CN وCF3؛ h هو 1، 2، 3، 4 أو 5؛ و ٤٠٦٩ -٧٠٥- X هو 0. ٤-مركب الصيغة :lib أو ملح أو مادة منحلة مقبولة دوائيا من ذلك، حيث، كل على حدة في كل حالة، يكون: οΛνη 2 ٧ هو -C3-C8 ،-02-020 heteroalkylene- ،-02-020 alkylene ،-arylene- ،carbocyclo- ١ , -arylene-CI- ،-Cl-ClOalkylene-arylene- ،-C3-C8heterocyclo- ClOalkylene-، -(C3-C8carbocyclo)-CI-،-CI-CIOalkylene-(C3-C8carbocyclo)-،ClOalkylene- ٥ ١ -(CI-CIOalkylene-(C3-C8heterocyclo- أو -01-(0 11000000 -(C3-C8 -ClOalkylene؛ ٤٠٦٩ -٧٠٦- Z هو ، أو NHL-؛ L هو جسم مضاد؛ R2 هو C1-C8 alkyl ،hydrogen أو C1-C8 haloalkyl؛ 5 يتحدد R3A وR3B من أي مما يمي: )1( R3A هو C3-C8 carbocyclyl ،C1-C8 haloalkyl ،C1-C8 alkyl، aralkyl ،heteroaralkyl ،aryl ،C1-C10 heterocyclyl أو halogen؛ و R3B هو C1- ،C3-C8 carbocyclyl ،C1-C8 haloalkyl ،C1-C8 alkyl halogen ،heteroaralkyl ،aryl ،C10 heterocyclyl أو aralkyl؛ أو 10 )2( R3A وR3B معا هما C2-C8 alkylene أو C1-C8 heteroalkylene؛ يتحدد R4A وR4B من أي مما يمي: )1( R4A هو C3-C8 carbocyclyl ،C1-C8 haloalkyl ،C1-C8 alkyl ،hydrogen، heteroaralkyl ،aryl ،C1-C10 heterocyclyl أو aralkyl؛ و R4B هو C3-C8 ،C1-C8 haloalkyl ،C1-C8 alkyl ،hydrogen ،carbocyclyl 15 heteroaralkyl ،aryl ،C1-C10 heterocyclyl أو aralkyl؛ أو )2( R4A وR4B معا هما C2-C8 alkylene أو C1-C8 heteroalkylene؛ ٤٠٦٩ -٧٠٧- R 12 R R5 هو 5 carbocyclyl وC6-C14 aryl مستبدلين اختياريا مع 1، 2، 3، 4 أو 5 مجموعات مختارة كل عمى حدة من المجموعة المتكونة من C1- ،-C1-C8 alkyl-N(R’)2 ،-C1-C8 alkyl- ،C8 alkyl-C(O)R’ - ،-OC(O)R' ،-C(O)R' ،-C1-C8 alkyl-C(O)OR’-O-(C1-C8 alkyl) ،halogen ،-OH ،-S(O)R' ،-S(O)2R' ،-NHC(O)R' ،-C(O)N(R')2 ،C(O)OR' 10 S(=O)2R' ،-NHCONH2 ،-NHC(=NH)NH2 ،-CN ،-N(R')2 ،-N3- و'SR-، حيث ينتقى كل 'R عمى حدة من المجموعة المتكونة من C1-C8 alkyl ،hydrogen وaryl غير مستبدل، أو يمكن أن يشكل اثنين من ’R، معا مع nitrogen المرتبط معهما، C1-C10 ؛heterocyclyl ٤٠٦٩ -٧٠٨- R12 R 13 مستبدل اختياريا مع 1، 2، 3، 4 أو 5 مجموعات مختارة كل عمى حدة من المجموعة المتكونة من C1-C8 alkyl-C(O)R’ ،-C1-C8 alkyl-N(R’)2 ،C1-C8 alkyl-، - ،-OC(O)R' ،-C(O)R' ،-O-(C1-C8 alkyl) ،-C1-C8 alkyl-C(O)OR’ ،halogen ،-OH ،-S(O)R' ،-S(O)2R' ،-NHC(O)R' ،-C(O)N(R')2 ،C(O)OR' -SR' ،-S(=O)2R' ،-NHCONH2 ،-NHC(=NH)NH2 ،-CN ،-N(R')2 ،-N3 و’arylene-R، حيث ينتقى كل 'R عمى حدة من المجموعة المتكونة من C1- ،C1-C8 alkyl ،hydrogen 10 ،C8heterocyclyl C1-C10alkylene-C3-C8heterocyclyl وaryl، أو يمكن أن يشكل اثنين من ’R، معا 15 مع nitrogen المرتبط معهما، C1-C10 heterocyclyl؛ R6 هو C2-C8 alkynyl ،-C2-C8 alkenyl ،-C1-C8 alkyl ،hydrogen-أو C1-C8 haloalkyl-؛ R12 هو C1-C10 heterocyclyl ،C1-C4 alkyl ،hydrogen أو C6-C14 aryl؛ R13 هو C1-C10 heterocyclyl؛ و X هو O.
  2. 2
    5- مركب الصيغة :IIIb 20 ٤٠٦٩ -٧٠٩- IIIb أو ممح أو مادة منحمة مقبولة دوائيا من ذلك، حيث، كل عمى حدة في كل حالة، يكون: 5 R1 هو C1-C8 alkyl ،hydrogen، أو C1-C8 haloalkyl؛ R2 هو C1-C8 alkyl ،hydrogen أو C1-C8 haloalkyl؛ يتحدد R3A وR3B من أي مما يمي: )1( R3A هو C3-C8 carbocyclyl ،C1-C8 haloalkyl ،C1-C8 alkyl، aralkyl ،heteroaralkyl ،aryl ،C1-C10 heterocyclyl أو halogen؛ و 10 R3B هو C1- ،C3-C8 carbocyclyl ،C1-C8 haloalkyl ،C1-C8 alkyl halogen ،heteroaralkyl ،aryl ،C10 heterocyclyl أو aralkyl؛ أو )2( R3A وR3B معا هما C2-C8 alkylene أو C1-C8 heteroalkylene؛ يتحدد R4A وR4B من أي مما يمي: )1( R4A هو C3-C8 carbocyclyl ،C1-C8 haloalkyl ،C1-C8 alkyl ،hydrogen، 15 heteroaralkyl ،aryl ،C1-C10 heterocyclyl أو aralkyl؛ و R4B هو C3-C8 ،C1-C8 haloalkyl ،C1-C8 alkyl ،hydrogen ،carbocyclyl heteroaralkyl ،aryl ،C1-C10 heterocyclyl أو aralkyl؛ أو )2( R4A وR4B معا هما C2-C8 alkylene أو C1-C8 heteroalkylene؛ ٤٠٦٩ -٧١٠- اختياريا مع 1، 2، 3، 4 أو 5 مجموعات مختارة كل عمى حدة من المجموعة المتكونة من ،-C(O)OR' ،-OC(O)R' ،-C(O)R' ،-O-(C1-C8 alkyl) ،C1-C8 alkyl 5 ،-S(O)R' ،-S(O)2R' ،-NHC(O)R' ،-C(O)N(R')2 ،-C(O)NHR' ،-C(O)NH2 ،-NHC(=NH)NH2 ،-CN ،-N(R')2 ،-NH(R') ،-NH2 ،-N3 ،halogen ،-OH S(=O)2R' ،-NHCONH2- و'SR-، حيث ينتقى كل 'R عمى حدة من المجموعة المتكونة من C1-C8 alkyl ،hydrogen وaryl غير مستبدل؛ 10 R11 هو ٤٠٦٩ -٧١١- Y هو -C3-C8 ،-C2-C20 heteroalkylene- ،-C2-C20 alkylene ،-arylene- ،carbocyclo- -arylene-Cl- ،-Cl-C10alkylene-arylene- ،-C3-C8heterocyclo- ،Cl0alkylene- -(C3-C8carbocyclo)-Cl- ،-Cl-Cl0alkylene-(C3-C8carbocyclo)- 5 ،C10alkylene- -(C3-C8 heterocyclo)-Cl- أو -Cl-Cl0alkylene-(C3-C8heterocyclo)- -Cl0alkylene؛ Z هو 10 L هو جسم مضاد؛ أو NHL-؛ X هو O. IIc 15 أو ممح أو مادة منحمة مقبولة دوائيا من ذلك، حيث، كل عمى حدة في كل حالة، يكون: ٤٠٦٩ -٧١٢- Y O N H O Y هو -C3-C8 ،-C2-C20 heteroalkylene- ،-C2-C20 alkylene ،-arylene- ،carbocyclo- -arylene-Cl- ،-Cl-C10alkylene-arylene- ،-C3-C8heterocyclo- ،Cl0alkylene- 5 -(C3-C8carbocyclo)-Cl- ،-Cl-Cl0alkylene-(C3-C8carbocyclo)-،C10alkylene- -(C3-C8 heterocyclo)-Cl- أو -Cl-Cl0alkylene-(C3-C8heterocyclo)- -Cl0alkylene؛ 10 Z هو O ، ،O H N أو -NH-؛ 15 L هو جسم مضاد؛ D هو -(’C(R4A’)(R4B– أو غائب؛ ’R2 هو C1-C8 haloalkyl ،C1-C8 alkyl ،hydrogen، أو غائب إذا كان موجودا؛ يتحدد ’R3A و’R3B من أي مما يمي: ٤٠٦٩ -٧١٣- )1( ’R3A هو C3-C8 carbocyclyl ،C1-C8 haloalkyl ،C1-C8 alkyl، aralkyl ،heteroaralkyl ،aryl ،C1-C10 heterocyclyl أو halogen؛ و R3B’ هو C1- ،C3-C8 carbocyclyl ،C1-C8 haloalkyl ،C1-C8 alkyl halogen ،heteroaralkyl ،aryl ،C10 heterocyclyl أو aralkyl، أو ’R3B هو -C2 5 C4 alkylene ويشكل حمقة ذات 5-7 أعضاء كما هو مشار في ؛ أو )2( ’R3A و’R3B معا هما C2-C8 alkylene أو C1-C8 heteroalkylene؛ يتحدد ’R4A و’R4B من أي مما يمي: )1( ’R4A هو C3-C8 ،C1-C8 haloalkyl ،C1-C8 alkyl ،hydrogen ،carbocyclyl 10 heteroaralkyl ،aryl ،C1-C10 heterocyclyl أو aralkyl؛ و ’R4B هو C3-C8 ،C1-C8 haloalkyl ،C1-C8 alkyl ،hydrogen ،carbocyclyl heteroaralkyl ،aryl ،C1-C10 heterocyclyl أو aralkyl؛ أو )2( ’R4A و’R4B معا هما C2-C8 alkylene أو C1-C8 heteroalkylene؛ ٤٠٦٩ -٧١٤- C3-C8 ،C1-C10 heterocyclyl ، carbocyclyl وC6-C14 aryl مستبدلين اختياريا مع 1، 2، 3، 4 أو 5 مجموعات مختارة كل عمى حدة من المجموعة المتكونة من -C1- ،-C1-C8 alkyl-N(R’)2 ،-C1-C8 alkyl ،C8 alkyl-C(O)R’ - ،-OC(O)R' ،-C(O)R' ،-C1-C8 alkyl-C(O)OR’-O-(C1-C8 alkyl) 5 ،halogen ،-OH ،-S(O)R' ،-S(O)2R' ،-NHC(O)R' ،-C(O)N(R')2 ،C(O)OR' S(=O)2R' ،-NHCONH2 ،-NHC(=NH)NH2 ،-CN ،-N(R')2 ،-N3- و'SR-، حيث ينتقى كل 'R عمى حدة من المجموعة المتكونة من C1-C8 alkyl ،hydrogen وaryl غير مستبدل، أو يمكن أن يشكل اثنين من ’R، معا مع nitrogen المرتبط معهما، C1-C10 ؛heterocyclyl 10 R 13 مستبدل اختياريا مع 1، 2، 3، 4 أو 5 مجموعات مختارة كل عمى حدة من المجموعة المتكونة من C1-C8 alkyl-C(O)R’ ،-C1-C8 alkyl-N(R’)2 ،C1-C8 alkyl-، - ،-OC(O)R' ،-C(O)R' ،-O-(C1-C8 alkyl) ،-C1-C8 alkyl-C(O)OR’ 15 ،halogen ،-OH ،-S(O)R' ،-S(O)2R' ،-NHC(O)R' ،-C(O)N(R')2 ،C(O)OR' -SR' ،-S(=O)2R' ،-NHCONH2 ،-NHC(=NH)NH2 ،-CN ،-N(R')2 ،-N3 و’arylene-R، حيث ينتقى كل 'R عمى حدة من المجموعة المتكونة من C1- ،C1-C8 alkyl ،hydrogen ٤٠٦٩ -٧١٥- ،C8heterocyclyl C1-C10alkylene-C3-C8heterocyclyl وaryl، أو يمكن أن يشكل اثنين من ’R، معا مع nitrogen المرتبط معهما، C1-C10 heterocyclyl؛ R6 هو C2-C8 alkynyl ،-C2-C8 alkenyl ،-C1-C8 alkyl ،hydrogen- أو C1-C8 haloalkyl-؛ R12 هو C1-C10 heterocyclyl ،C1-C4 alkyl ،hydrogen أو C6-C14 aryl؛ R13 هو C1-C10 heterocyclyl؛ و X هو O. 10
  3. 3
    7- مركب الصيغة IIIc:أو ممح أو مادة منحمة مقبولة دوائيا من ذلك، حيث، كل عمى حدة في كل حالة، يكون: 15 R1 هو C1-C8 alkyl ،hydrogen، أو C1-C8 haloalkyl؛ R2 هو C1-C8 alkyl ،hydrogen أو C1-C8 haloalkyl؛ يتحدد R3A وR3B من أي مما يمي: ٤٠٦٩ -٧١٦- )1( R3A هو C3-C8 carbocyclyl ،C1-C8 haloalkyl ،C1-C8 alkyl، aralkyl ،heteroaralkyl ،aryl ،C1-C10 heterocyclyl أو halogen؛ و R3B هو C1- ،C3-C8 carbocyclyl ،C1-C8 haloalkyl ،C1-C8 alkyl halogen ،heteroaralkyl ،aryl ،C10 heterocyclyl أو aralkyl؛ أو 5 )2( R3A وR3B معا هما C2-C8 alkylene أو C1-C8 heteroalkylene؛ يتحدد R4A وR4B من أي مما يمي: )1( R4A هو C3-C8 carbocyclyl ،C1-C8 haloalkyl ،C1-C8 alkyl ،hydrogen، heteroaralkyl ،aryl ،C1-C10 heterocyclyl أو aralkyl؛ و R4B هو C3-C8 ،C1-C8 haloalkyl ،C1-C8 alkyl ،hydrogen ،carbocyclyl 10 heteroaralkyl ،aryl ،C1-C10 heterocyclyl أو aralkyl؛ أو )2( R4A وR4B معا هما C2-C8 alkylene أو C1-C8 heteroalkylene؛ ٤٠٦٩ -٧١٧- مستبدل اختياريا مع 1، 2، 3، 4 أو 5 مجموعات مختارة كل عمى حدة من المجموعة المتكونة من C(O)OR' ،-OC(O)R' ،-C(O)R' ،-O-(C1-C8 alkyl) ،C1-C8 alkyl-، ،-S(O)R' ،-S(O)2R' ،-NHC(O)R' ،-C(O)N(R')2 ،-C(O)NHR' ،-C(O)NH2 ،-NHC(=NH)NH2 ،-CN ،-N(R')2 ،-NH(R') ،-NH2 ،-N3 ،halogen ،-OH S(=O)2R' ،-NHCONH2- و'SR-، حيث ينتقى كل 'R عمى حدة من المجموعة المتكونة من C1-C8 alkyl ،hydrogen وaryl غير مستبدل؛ 'R11 هو O Y أو O NH2 Y هو -C3-C8 ،-C2-C20 heteroalkylene- ،-C2-C20 alkylene ،-arylene- ،carbocyclo- 10 -arylene-Cl- ،-Cl-C10alkylene-arylene- ،-C3-C8heterocyclo- ،Cl0alkylene- -(C3-C8carbocyclo)-Cl- ،-Cl-Cl0alkylene-(C3-C8carbocyclo)-،C10alkylene- -(C3-C8 heterocyclo)-Cl- أو -Cl-Cl0alkylene-(C3-C8heterocyclo)- 15 -Cl0alkylene؛ Z هو ،O أو -NH-؛ ٤٠٦٩ -٧١٨- L هو جسم مضاد؛ X هو .O IId أو ممح أو مادة منحمة مقبولة دوائيا من ذلك، حيث، كل عمى حدة في كل حالة، يكون: L هو جسم مضاد؛ [linker] هو وصمة ثنائية التكافؤ؛ D هو -(’C(R4A’)(R4B– أو غائب؛ 10 ’R2 هو C1-C8 haloalkyl ،C1-C8 alkyl ،hydrogen، أو غائب إذا كان موجودا؛ يتحدد ’R3A و’R3B من أي مما يمي: )1( ’R3A هو C3-C8 carbocyclyl ،C1-C8 haloalkyl ،C1-C8 alkyl، aralkyl ،heteroaralkyl ،aryl ،C1-C10 heterocyclyl أو halogen؛ و 15 ’R3B هو C1- ،C3-C8 carbocyclyl ،C1-C8 haloalkyl ،C1-C8 alkyl halogen ،heteroaralkyl ،aryl ،C10 heterocyclyl أو aralkyl، أو ’R3B هو -C2 C4 alkylene ويشكل حمقة ذات 5-7 أعضاء كما هو مشار في ؛ أو )2( ’R3A و’R3B معا هما C2-C8 alkylene أو C1-C8 heteroalkylene؛ يتحدد ’R4A و’R4B من أي مما يمي: 20 )1( ’R4A هو C3-C8 ،C1-C8 haloalkyl ،C1-C8 alkyl ،hydrogen ،carbocyclyl heteroaralkyl ،aryl ،C1-C10 heterocyclyl أو aralkyl؛ و ٤٠٦٩ -٧١٩- ’R4B هو C3-C8 ،C1-C8 haloalkyl ،C1-C8 alkyl ،hydrogen ،carbocyclyl heteroaralkyl ،aryl ،C1-C10 heterocyclyl أو aralkyl؛ أو )2( ’R4A و’R4B معا هما C2-C8 alkylene أو C1-C8 heteroalkylene؛ R5 هو R 12 R 5 ، 10 عمى حدة من المجموعة المتكونة من C1- ،-C1-C8 alkyl-N(R’)2 ،-C1-C8 alkyl- ،C8 alkyl-C(O)R’ - ،-OC(O)R' ،-C(O)R' ،-C1-C8 alkyl-C(O)OR’-O-(C1-C8 alkyl) ،halogen ،-OH ،-S(O)R' ،-S(O)2R' ،-NHC(O)R' ،-C(O)N(R')2 ،C(O)OR' S(=O)2R' ،-NHCONH2 ،-NHC(=NH)NH2 ،-CN ،-N(R')2 ،-N3- و'SR-، 15 حيث ينتقى كل 'R عمى حدة من المجموعة المتكونة من C1-C8 alkyl ،hydrogen وaryl غير مستبدل، أو يمكن أن يشكل اثنين من ’R، معا مع nitrogen المرتبط معهما، C1-C10 ؛heterocyclyl ٤٠٦٩ -٧٢٠- R12 R 13 مستبدل اختياريا مع 1، 2، 3، 4 أو 5 مجموعات مختارة كل عمى حدة من المجموعة المتكونة من C1-C8 alkyl-C(O)R’ ،-C1-C8 alkyl-N(R’)2 ،C1-C8 alkyl-، - ،-OC(O)R' ،-C(O)R' ،-O-(C1-C8 alkyl) ،-C1-C8 alkyl-C(O)OR’ 5 ،halogen ،-OH ،-S(O)R' ،-S(O)2R' ،-NHC(O)R' ،-C(O)N(R')2 ،C(O)OR' -SR' ،-S(=O)2R' ،-NHCONH2 ،-NHC(=NH)NH2 ،-CN ،-N(R')2 ،-N3 و’arylene-R، حيث ينتقى كل 'R عمى حدة من المجموعة المتكونة من C1- ،C1-C8 alkyl ،hydrogen ،C8heterocyclyl 10 C1-C10alkylene-C3-C8heterocyclyl وaryl، أو يمكن أن يشكل اثنين من ’R، معا مع nitrogen المرتبط معهما، C1-C10 heterocyclyl؛ R6 هو C2-C8 alkynyl ،-C2-C8 alkenyl ،-C1-C8 alkyl ،hydrogen-أو C1-C8 haloalkyl-؛ 15 R12 هو C1-C10 heterocyclyl ،C1-C4 alkyl ،hydrogen أو C6-C14 aryl؛ R13 هو C1-C10 heterocyclyl؛ و X هو O.
  4. 4
    9- مركب الصيغة :IIId ٤٠٦٩ -٧٢١- 11 او ملح أو مادة منحلة مقبولة دوائيا من ذلك، حيث، كل على حدة في كل حالة، يكون: ٥ RI هو C1-C8 alkyl ،hydrogen، أو C1-C8 haloalkyl؛ 52 هو 01-08 alkyl ،hydrogenأو 01-08 haloalkyl؛ يتحدد R3Bj R3A من أي مما يلي: (١ ) R3A هو 03-08 carbocyclyl ،01-08 haloalkyl ،01-08 alkyl، aralkyl ،heteroaralkyl ،aryl ،C1-C10 heterocyclyl أو halogen؛ و ٠ ١ R3B هو Cl- ،03-08 carbocyclyl ،01-08 haloalkyl ،01-08 alkyl halogen ،heteroaralkyl ،aryl ،CIO heterocyclyl أو aralkyl؛ أو (٢ ) R3A وR3B معا هما 02-08 alkyleneأو 01-08 heteroalkylene؛ يتحدد R4A وR4B من أي مما يلي: (١ ) R4A هو 03-08 carbocyclyl ،01-08 haloalkyl ،01-08 alkyl ،hydrogen، ه ١ heteroaralkyl ،aryl ،C1-C10 heterocyclyl أو aralkyl؛ و R4B هو C3-C8 ،01-08 haloalkyl ،C1-C8 alkyl ،hydrogen ،carbocyclyl heteroaralkyl ،aryl ،C1-C10 heterocyclyl أو aralkyl؛ أو (٢ ) R4A وR4B معا هما 02-08 alkyleneأو 01-08 heteroalkylene؛ ٢٠ R5 هو: ٤٠٦٩ -٧٢٢- مستبدل اختياريا مع 1، 2، 3، 4 أو 5 مجموعات مختارة كل عمى حدة من المجموعة المتكونة 5 من C(O)OR' ،-OC(O)R' ،-C(O)R' ،-O-(C1-C8 alkyl) ،C1-C8 alkyl-، ،-S(O)R' ،-S(O)2R' ،-NHC(O)R' ،-C(O)N(R')2 ،-C(O)NHR' ،-C(O)NH2 ،-NHC(=NH)NH2 ،-CN ،-N(R')2 ،-NH(R') ،-NH2 ،-N3 ،halogen ،-OH S(=O)2R' ،-NHCONH2- و'SR-، حيث ينتقى كل 'R عمى حدة من المجموعة المتكونة من C1-C8 alkyl ،hydrogen وaryl غير مستبدل؛ 10 [linker] هو وصمة ثنائية التكافؤ؛ L هو جسم مضاد؛ X هو O.
  5. 5
    10- المركب، الممح أو المادة المنحمة من أي من عناصر الحماية 1-9، حيث:W هو ٤٠٦٩ -٧٢٣-
  6. 6
    11- المركب، الممح أو المادة المنحمة من أي من عناصر الحماية 9-1، حيث W هو
  7. 7
    12- المركب، الممح أو المادة المنحمة من أي من عناصر الحماية 1-9، حيث يكون R2 هو hydrogen، أو C1-C8 alkyl.
  8. 8
    5 13- المركب، الممح أو المادة المنحمة من أي من عناصر الحماية 1-9، حيث يكون R3A هو C1-C8 alkyl، يفضل methyl.
  9. 9
    14- المركب، الممح أو المادة المنحمة من أي من عناصر الحماية 1-5، 7 و9، حيث يكون R3A وR3B معا هما C2-C8 alkylene أو C1-C8 heteroalkylene.
  10. 10
    15- المركب، الممح أو المادة المنحمة من أي من عناصر الحماية 1-2، 4، 6 و8، حيث يكون . R5 هو
  11. 11
    16- المركب، الممح أو المادة المنحمة من أي من عناصر الحماية 5-9 حيث ينتقى الجسم 10 المضاد من cetuximab ،edrecolomab ،oregovomab ،trastuzumab، جسم مضاد أحادي النسخ مكتسب لمسمة الآدمية إلى المستقبل αvβ3) vitronectin)؛ alemtuzumab؛ جسم مضاد ضد HLA-DR مكتسب لمسمة الآدمية من أجل معالجة ورم ليمفاوي غير 15 Hodgkin؛ 1-131I Lym؛ جسم مضاد ضد HLA-Dr10 فأري من أجل معالجة ورم ليمفاوي غير Hodgkin؛ mAb ضد CD2 مكتسب لمسمة الآدمية من أجل معالجة مرض Hodgkin أو ورم ليمفاوي غير Hodgkin؛ labetuzumab؛ bevacizumab؛ ibritumomab tiuxetan؛ ofatumumab؛ panitumumab؛ rituximab؛ tositumomab؛ ipilimumab؛ gemtuzumab؛ جسم مضاد ضد IL13؛ وجسم مضاد ضد Notch.
  12. 12
    20 17- مركب، أو ممح أو مادة منحمة مقبولة دوائيا من ذلك، مختار من:٤٠٦٩ -٧٢٤- H 2 N NH S H2NO H N O N O O N O O NH S ,, H2N HN O O , HN O N O O N O O H2N , , H 2 N O HNON OO N OOO HN OH H2NOHNON N N O O O N O O O O , HN O N N HN O OO O O , O HN O N O O N O O HN SN ,5 H2N O HN O N O O N O OO HN O ,, NH HNO H N O N N OO O O HN O N N OO O O HN HN O N N O OO O O , , N O O N O NHO H2N O HN O N O O N O O H N OO NH O HN O , HN HN O N N O O O O O , NH O HN , 10 ٤٠٦٩ -٧٢٥- HN HN O N N O O O O NH OH HN H N O N NH H N O N OO N OO N O O O N O O H N OO OO H N O O O O H S N N OO , H2N O HN O N O O N O O HN O O , HN , O O H N OH , O N O H N O N OO O N O O O N H , HN F H N O O , NH HN O N OH O O N OH O , N O O O N O O , H N O OO , O H N OH , O N HO , N OH OH O , N H O H N O N O O N O O H N N H O H N O N O O N O O H N HN FHN O N N HN , , HN N HO HNON OO N OO HNNS , OH N H N N N N H O OOO H O N O O N HN N O HN F H N O N OO HN HN O N OO N O O O N OO N O O O NH 2 O N H O , H N O O OH N O N O N O O H N O O N H O , NH 2 O N H NHOOH H2N O HNO , N O O N O H2N O H N O O , O N H O O, O O, 10 H N O N O O N O O HN O O, H2N O H N O N , H O O O O O O , ٤٠٦٩ -٧٢٦- O HN O , N O O N O HN SN , , N O O N O HN NN O N O O H N HN O O N S HN O HN O N O O N O HN F , O O HN O , HN O N H O HN HN O , N OO O O O N H O N O O O H N O O HN , HN HN O , , 5 N N NH , OH , N OO O O O H N O NH . 10
  13. 13
    18- مركب، أو ممح أو مادة منحمة مقبولة دوائيا من ذلك، مختار من:٤٠٦٩ -٧٢٧- ٤٠٦٩ -٧٢٨- 10 ٤٠٦٩ -٧٢٩-
  14. 14
    10 19- وصمة- حمل نافع (payload-linker) أو مادة اقت ارن عقار- جسم مضاد -antibody) (drug-conjugate تشتمل عمى شق من المركب من عنصر الحماية 17 أو 18.
  15. 15
    20- مادة اقت ارن عقار وجسم مضاد (antibody drug conjugate) تشتمل عمى شق من المركب من عناصر الحماية 1-3.
  16. 16
    21- مركب، أو ممح أو مادة منحمة مقبولة دوائيا من ذلك، مختار من:٤٠٦٩ -٧٣٠- N O O N H N O N OON H O HN ON O O N O O HN O H O H SN NH , O NH2 NO ON H O HN ON O O N O H O O N O O O O O O O N H O H N O N O O N O H O N OH , N O O NH O HN O O N O NH H NH O NH 2 N O O N H O HN O N H NH O NH2 O N H N O N O H O H NH O NH 2 O HNON OON O NHO OH OON HO HNONOON OONHO 5 O NH H N O N N H N N O O NH H N O NH OONHOHNONOONO ONHOH , O NH2 OH ٤٠٦٩ -٧٣١- NN O N O O N O HN O N O O N O OH , O HN O NN OOO O NH O N O O N H N O N O N O O NH S N O O NHO H N O N O O N O O NH NS N H O HN ON O O N O O HN N N O O N H N O N O O N H O H N O N O O N O O NH S NH O NH2 NO O , N O O N H N O N O O NH O O O O O O O HN O HN O N O O N O N O H O H O N H S NH H 2 N O ٤٠٦٩ -٧٣٢- O , , NH H2N O O O N HN O , O H N O O HN ON OO N OO HN SN O N O O O O N HN N HH HN O O OOOO OO , O ٤٠٦٩ -٧٣٣- O N O , 10 ٤٠٦٩ -٧٣٤- ٤٠٦٩ -٧٣٥- ٤٠٦٩ -٧٣٦- 10 ٤٠٦٩ -٧٣٧- ٤٠٦٩ -٧٣٨- 10 ٤٠٦٩ -٧٣٩- HN O O O O NH O HN O N O O N O O HN N S HN O N H O OO N N H N N S OO OO H2N O 10 ٤٠٦٩ -٧٤٠- H N O O N H N O N O H O H NH H2N O N ,O O N ,O O H N O O O N H N O N N HN OH O H O OO H N O N N HN OH O OO H N O O N
  17. 17
    5 22- مادة اقت ارن عقار- جسم مضاد (antibody-drug-conjugate) تشتمل عمى شق من المركب من عنصر الحماية 21.
  18. 18
    23- مركب من عنصر الحماية 1، أو ممح أو مادة منحمة مقبولة دوائيا من ذلك، وهو
  19. 19
    24- مركب من عنصر الحماية 1، أو ممح أو مادة منحمة مقبولة دوائيا من ذلك، وهو ٤٠٦٩ -٧٤١-
  20. 20
    25- مركب من عنصر الحماية 1، أو ممح أو مادة منحمة مقبولة دوائيا من ذلك، وهو
  21. 21
    26- مركب من عنصر الحماية 1، أو ممح أو مادة منحمة مقبولة دوائيا من ذلك، وهو
  22. 22
    27- مركب من عنصر الحماية 1، أو ممح أو مادة منحمة مقبولة دوائيا من ذلك، وهو
  23. 23
    28- مركب من عنصر الحماية 1، أو ممح أو مادة منحمة مقبولة دوائيا من ذلك، وهو ٤٠٦٩ -٧٤٢-
  24. 24
    29- مركب من عنصر الحماية 1، أو ممح أو مادة منحمة مقبولة دوائيا من ذلك، وهو
  25. 25
    30- تركيبة دوائية (pharmaceutical composition) تشتمل عمى المركب من أي من عناصر الحماية 1-29، أو ممح أو مادة منحمة مقبولة دوائيا من ذلك، ومادة مسوغة 5 (excipient) مقبولة دوائيا.
  26. 26
    31- تركيبة دوائية (pharmaceutical composition) تشتمل عمى المركب من أي من عناصر الحماية 1-30، لعلاج سرطان. ٤٠٦٩ شكل١
Independent claims26