Nova Patents
RU2012152811A

Nucleoside phosphoramidate prodrugs

Abstract

1. A compound, including an isomer thereof, represented by the formula (I): in which(a) R is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, or substituted or unsubstituted phenyl, wherein the substituent on the substituted phenyl is at least one of CH, OCH, F, Cl, Br, I, nitro, cyano, and CHX, where X is F, Cl, Br, or I, and q is 1-3;(b) R is hydrogen or CH;(ci) R is hydrogen and R is H, CH, CH(CH), CHCH(CH), CH(CH)CHCH, CHPh, CH-indol-3-yl, -CHCHSCH, CHCOH, CHC(O)NH, CHCHCOOH, CHCHC(O)NH, CHCHCHCHNH, -CHCHCHNHC(NH)NH, CH-imidazol-4-yl, CHOH, CH(OH)CH, CH((4'-OH)-Ph), CHSH, or lower cycloalkyl, or (c-ii) R is CH, CH(CH), CHCH(CH), CH(CH)CHCH, CHPh, CH-indol-3-yl, -CHCHSCH, CHCOH, CHC(O)NH, CHCHCOOH, CHCHC(O)NH, CHCHCHCHNH, -CHCHCHNHC(NH)NH, CH-imidazol-4-yl, CHOH, CH(OH)CH, CH((4'-OH)-Ph), CHSH, or lower cycloalkyl and R is H;(d) R is hydrogen, CH, Et,Pr,Pr,Bu, 2-butyl, Bu, benzyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, N-methyl-aziridin-2-yl, N-methyl-azetidin-3-yl, N-methyl-pyrrolidin-3-yl, N-methyl-pyrrolidin-4-yl, N-methyl-piperidin-4-yl, lower haloalkyl or di(lower alkyl)amino-lower alkyl; and(e) R and R are independently H, F, Cl, Br, I, OH, OCH, SH, SCH, NH, NHCH, N(CH), CH, CHX, where X is F, Cl, Br, or I and q is from 1 to 3, vinyl, COH, COCH, CONH, CONHCH, or CON(CH), where R' is C alkyl; C cycloalkyl; C -C alkenyl, C -C alkynyl; wherein when R is phenyl, R is hydrogen, R is H, R is CH, R is H and R is H, then R is not Pr. 2. The compound according to claim 1, in which: (a) R is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, phenyl, p-tolyl, p-bromophenyl, p-chlorophenyl, p-fluorophenyl; and (ci) R is itself

RU2012152811A, drawing sheet 1
Sheet 1 of 6

Term

Projected expiry 7 December 2032.

  1. Priority
  2. Filed
  3. Published
  4. Today
  5. Projected expiry

138 claims: 3 independent, 135 dependent

  1. 1
    Соединение, включая его изомер, представленное формулой (I):
  2. 2
  3. 3
    в которой
  4. 4
    (a) R 1 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, изо-пропил или замещенный или незамещенный фенил, где заместитель в замещенном фениле представляет собой по меньшей мере один из СН 3 , ОСН 3 , F, Cl, Br, I, нитро, циано, и
  5. 5
    СН 3-q X q , где Х представляет собой F, Cl, Br или I, и q равно 1-3;
  6. 6
    (b) R 2 представляет собой водород или СН 3 ;
  7. 7
    (c-i) R 3a представляет собой водород и R 3b представляет собой Н, СН 3 , СН(СН 3 ) 2 , СН 2 СН(СН 3 ) 2 , СН(СН 3 )СН 2 СН 3 , CH 2 Ph, СН 2 -индол-3-ил, -CH 2 CH 2 SCH 3 , CH 2 CO 2 H, CH 2 C(O)NH 2 , CH 2 CH 2 COOH, CH 2 CH 2 C(O)NH 2 , CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 NH 2 , -CH 2 CH 2 CH 2 NHC(NH)NH 2 , СН 2 -имимдазол-4-ил, CH 2 OH, СН(ОН)СН 3 , СН 2 ((4'-OH)-Ph), CH 2 SH, или низший циклоалкил, или
  8. 8
    (c-ii) R 3a представляет собой СН 3 , СН(СН 3 ) 2 , СН 2 СН(СН 3 ) 2 , СН(СН 3 )СН 2 СН 3 , CH 2 Ph, СН 2 -индол-3-ил, -CH 2 CH 2 SCH 3 , CH 2 CO 2 H, CH 2 C(O)NH 2 , CH 2 CH 2 COOH, CH 2 CH 2 C(O)NH 2 , CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 NH 2 , -CH 2 CH 2 CH 2 NHC(NH)NH 2 , СН 2 -имидазол-4-ил, CH 2 OH, СН(ОН)СН 3 , СН 2 ((4'-OH)-Ph), CH 2 SH, или низший циклоалкил и R 3b представляет собой Н;
  9. 9
    (d) R 4 представляет собой водород, СН 3 , Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-бутил, t Bu, бензил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, N-метил-азиридин-2-ил, N-метил-азетидин-3-ил, N-метил-пирролидин-3-ил, N-метил-пирролидин-4-ил, N-метил-пиперидин-4-ил, низший галогеналкил или ди(низший алкил)амино-низший алкил;и
  10. 10
    (e) R 7 и R 8 независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, I, ОН, ОСН 3 , SH, SCH 3 , NH 2 , NHCH 3 , N(СН 3 ) 2 , СН 3 , СН 3-q X q , где Х представляет собой F, Cl, Br, или I и q равен от 1 до 3, винил, CO 2 H, CO 2 CH 3 , CONH 2 , CONHCH 3 или CON(СН 3 ) 2 , причем R' представляет собой C 1-20 алкил;C 1-20 циклоалкил;C 2 -C 6 алкенил, C 2 -C 6 алкинил;
  11. 11
    причем когда R 1 представляет собой фенил, R 2 представляет собой водород, R 3a представляет собой Н, R 3b представляет собой СН 3 , R 7 представляет собой Н и R 8 представляет собой Н, тогда R 4 не является i Pr.
  12. 12
    2. Соединение по п.1, в котором:
  13. 13
    (а) R 1 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, фенил, п-толил, п-бромфенил, п-хлорфенил, п-фторфенил;и
  14. 14
    (c-i) R 3a представляет собой Н и R 3b представляет собой Н, СН 3 , СН(СН 3 ) 2 , СН 2 СН(СН 3 ) 2 , СН(СН 3 )СН 2 СН 3 , CH 2 Ph, СН 2 -индол-3-ил, -CH 2 CH 2 SCH 3 , CH 2 CO 2 H, CH 2 C(O)NH 2 , CH 2 CH 2 COOH, CH 2 CH 2 C(O)NH 2 , CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 NH 2 , -CH 2 CH 2 CH 2 NHC(NH)NH 2 , СН 2 -имидазол-4-ил, CH 2 OH, СН(ОН)СН 3 , СН 2 ((4'-OH)-Ph), CH 2 SH или низший циклоалкил.
  15. 15
    3. Соединение по п.1, в котором:
  16. 16
    (а) R 1 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, фенил, п-толил, п-бромфенил, п-хлорфенил, п-фторфенил;
  17. 17
    (c-i) R 3a представляет собой Н и R 3b представляет собой Н, СН 3 , СН(СН 3 ) 2 , СН 2 СН(СН 3 ) 2 , СН(СН 3 )СН 2 СН 3 , CH 2 Ph или низший циклоалкил;и
  18. 18
    (e) R 7 и R 8 независимо представляют собой Н, F, Br, SCH 3 , СН 3 , СН 3-q X q , где Х представляет собой F, Cl, Br или I и q равен от 1 до 3, винил, CO 2 CH 3 , CONH 2 , CONHCH 3 , или CON(СН 3 ) 2 .
  19. 19
    4. Соединение по п.1, в котором:
  20. 20
    (a) R 1 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, фенил, п-толил, п-бромфенил, п-хлорфенил, п-фторфенил;
  21. 21
    (b) R 2 представляет собой водород;
  22. 22
    (c-i) R 3a представляет собой Н и R 3b представляет собой Н, СН 3 , СН(СН 3 ) 2 , СН 2 СН(СН 3 ) 2 , СН(СН 3 )СН 2 СН 3 , CH 2 Ph, или низший циклоалкил;и
  23. 23
    (e) R 7 и R 8 независимо представляют собой Н, F, Br, SCH 3 , СН 3 , СН 3-q X q , где Х представляет собой F, Cl, Br, или I и q равен от 1 до 3, винил, CO 2 CH 3 , CONH 2 , CONHCH 3 , или CON(СН 3 ) 2 .
  24. 24
    5. Соединение по п.1, в котором:
  25. 25
    (a) R 1 представляет собой водород, метил, фенил, п-бромфенил, п-хлорфенил, п-фторфенил;
  26. 26
    (b) R 2 представляет собой водород;
  27. 27
    (c-i) R 3a представляет собой Н и R 3b представляет собой Н, СН 3 , СН(СН 3 ) 2 , СН 2 СН(СН 3 ) 2 , СН(СН 3 )СН 2 СН 3 , CH 2 Ph или низший циклоалкил;и
  28. 28
    (e) R 7 и R 8 независимо представляют собой Н, F, Br, SCH 3 , СН 3 , СН 3 - q X q , где Х представляет собой F, Cl, Br или I и q равен от 1 до 3, винил, CO 2 CH 3 , CONH 2 , CONHCH 3 или CON(СН 3 ) 2 .
  29. 29
    6. Противовирусная композиция, включающая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемую среду.
  30. 30
    7. Композиция для лечения вирусного гепатита С, содержащая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемую среду.
  31. 31
    8. Способ лечения субъекта, инфицированного вирусом, который включает:введение субъекту эффективного количества соединения по п.1, причем вирус выбран из вируса гепатита С, вируса западного Нила, вируса желтой лихорадки, вируса денге, риновируса, вируса полиомиелита, вируса гепатита А, вируса вирусной диареи коров и вируса японского энцефалита.
  32. 32
    9. Способ по п.8, где вирус представляет собой вирус гепатита С и субъект представляет собой человека.
  33. 33
    10. Способ по п.9, который дополнительно включает введение человеку эффективного количества другого противовирусного средства.
  34. 34
    11. Способ получения соединения по п.1, включающий:введение в реакцию соединения 4" с нуклеозидным аналогом 5'
  35. 35
  36. 36
    где:
  37. 37
    (a) R 1 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, изо-пропил или замещенный или незамещенный фенил, где заместитель в замещенном фениле представляет собой по меньшей мере один из СН 3 , ОСН 3 , F, Cl, Br, I, нитро, циано и СН 3-q X q , где Х представляет собой F, Cl, Br, или I, и q равно 1-3;
  38. 38
    (b) R 2 представляет собой водород или СН 3 ;
  39. 39
    (c-i) R 3a представляет собой Н и R 3b представляет собой Н, СН 3 , СН(СН 3 ) 2 , СН 2 СН(СН 3 ) 2 , СН(СН 3 )СН 2 СН 3 , CH 2 Ph, СН 2 -индол-3-ил, -CH 2 CH 2 SCH 3 , CH 2 CO 2 H, CH 2 C(O)NH 2 , CH 2 CH 2 COOH, CH 2 CH 2 C(O)NH 2 , CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 NH 2 , -CH 2 CH 2 CH 2 NHC(NH)NH 2 , СН 2 -имидазол-4-ил, CH 2 OH, СН(ОН)СН 3 , СН 2 ((4'-OH)-Ph), CH 2 SH, или низший циклоалкил, или
  40. 40
    (c-ii) R 3a представляет собой СН 3 , СН(СН 3 ) 2 , СН 2 СН(СН 3 ) 2 , СН(СН 3 )СН 2 СН 3 , CH 2 Ph, СН 2 -индол-3-ил, -CH 2 CH 2 SCH 3 , CH 2 CO 2 H, CH 2 C(O)NH 2 , CH 2 CH 2 COOH, CH 2 CH 2 C(O)NH 2 , CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 NH 2 , -CH 2 CH 2 CH 2 NHC(NH)NH 2 , СН 2 -имидазол-4-ил, CH 2 OH, СН(ОН)СН 3 , СН 2 ((4'-OH)-Ph), CH 2 SH или низший циклоалкил и R 3b представляет собой Н;
  41. 41
    (d) R 4 представляет собой водород, СН 3 , Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-бутил, t Bu, бензил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, N-метил-азиридин-2-ил, N-метил-азетидин-3-ил, N-метил-пирролидин-3-ил, N-метил-пирролидин-4-ил, N-метил-пиперидин-4-ил, низший галогеналкил, или ди(низший алкил)амино-низший алкил;
  42. 42
    (e) R 7 и R 8 независимо представляют собой Н, F, Cl, Br, I, ОН, ОСН 3 , SH, SCH 3 , NH 2 , NHCH 3 , N(СН 3 ) 2 , СН 3 , СН 3-q X q , где Х представляет собой F, Cl, Br или I и q равен от 1 до 3, винил, CO 2 H, CO 2 CH 3 , CONH 2 , CONHCH 3 , или CON(СН 3 ) 2 , где R' представляет собой C 1-20 алкил;C 1-20 циклоалкил;C 2 -C 6 алкенил, C 2 -C 6 алкинил;и
  43. 43
    (f) X' представляет собой уходящую группу.
  44. 44
    12. Соединение, включая его изомер, выбранное из:
  45. 45
    Метилового эфира (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  46. 46
    Метилового эфира (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-3-метил-масляной кислоты;
  47. 47
    Метилового эфира (S)-2-{4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-фосфориламино}-3-метил-масляной кислоты;
  48. 48
    Метилового эфира (S)-2-{(4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  49. 49
    Этилового эфира (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  50. 50
    Бензилового эфира (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-(нафталин-1-илокси)-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  51. 51
    Метилового эфира {[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-уксусной кислоты;
  52. 52
    Метилового эфира (S)-2-{(2,4-дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  53. 53
    Метилового эфира (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-(нафталин-1-илокси)-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  54. 54
    Метилового эфира (S)-1-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-фенокси-фосфорил}-пирролидин-2-карбоновой кислоты;
  55. 55
    Бутилового эфира (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  56. 56
    Бензилового эфира (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  57. 57
    Метилового эфира (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  58. 58
    Метилового эфира (S)-2-{(4-хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  59. 59
    Метилового эфира (S)-2-{(3,4-дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  60. 60
    втор-Бутилового эфира (S)-2-{([(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  61. 61
    Бутилового эфира (S)-2-{([(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  62. 62
    Этилового эфира (S)-2-{([(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  63. 63
    Изопропилового эфира (S)-2-{([(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  64. 64
    Бензилового эфира (S)-2-{([(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  65. 65
    Изопропилового эфира (S)-2-{([(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  66. 66
    Бензилового эфира (S)-2-{(2-хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  67. 67
    Бутилового эфира (S)-2-{(2,4-дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  68. 68
    Изопропилового эфира (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-п-толилокси-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  69. 69
    Бутилового эфира (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  70. 70
    Этилового эфира (S)-2-{(3,4-дихлор-фенкоси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  71. 71
    Изопропилового эфира (S)-2-{(2-хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  72. 72
    Бензилового эфира (S)-2-{([(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  73. 73
    Пентилового эфира (S)-2-{([(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  74. 74
    Изопропилового эфира (S)-2-{(4-хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  75. 75
    Бутилового эфира (S)-2-{(4-хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  76. 76
    Этилового эфира (S)-2-{(4-хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  77. 77
    Бутилового эфира (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-п-толилокси-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  78. 78
    Бензилового эфира (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-п-толилокси-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  79. 79
    Метилового эфира (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-масляной кислоты;
  80. 80
    4-Фтор-бензилового эфира (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  81. 81
    3-Метил-бутилового эфира (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  82. 82
    Этилового эфира (S)-2-{(2,4-дихлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  83. 83
    Циклогексилового эфира (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  84. 84
    Бутилового эфира (S)-2-{(2-хлор-фенкоси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  85. 85
    Изопропилового эфира (S)-2-{(4-бром-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  86. 86
    Циклогексилового эфира (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-пропионовой кислоты;
  87. 87
    Циклогексилового эфира (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-бром-фенокси)-фосфориламино]-пропионовой кислоты;
  88. 88
    Изопропилового эфира (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-масляной кислоты;
  89. 89
    Циклогексилового эфира (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-масляной кислоты;
  90. 90
    Циклогексилового эфира (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-масляной кислоты;
  91. 91
    Изопропилового эфира (S)-2-{(4-хлор-фенокси)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фосфориламино}-масляной кислоты;
  92. 92
    2,2- Дифтор-этилового эфира (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  93. 93
    2,2,2-Трифтор-1-трифторметил-этилового эфира (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  94. 94
    2-Фтор-1-фторметил-этилового эфира (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  95. 95
    Циклопентилового эфира (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-масляной кислоты;
  96. 96
    Циклопропилметилового эфира (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  97. 97
    Бензилового эфира (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(3,4-дихлор-фенокси)-фосфориламино]-пропионовой кислоты;и
  98. 98
    2-Фтор-этилового эфира (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино]-пропионовой кислоты;
  99. 99
    13. Соединение по п.12, включая его стереоизомер, выбранное из:
  100. 100
    Метилового эфира (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  101. 101
    Метилового эфира (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-(нафталин-1-илокси)-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  102. 102
    Этилового эфира (S)-2-{([(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  103. 103
    Изопропилового эфира (S)-2-{([(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  104. 104
    Изопропилового эфира (S)-2-{([(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидрофуран-2-илметокси]-(4-метокси-фенокси)-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  105. 105
    Циклогексилового эфира (S)-2-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино}-пропионовой кислоты;
  106. 106
    Циклогексилового эфира (S)-2-[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-(4-фтор-фенокси)-фосфориламино]-пропионовой кислоты;
  107. 107
    14. Соединение, выбранное из:
  108. 108
    (S)-метил 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидроксй-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)-пропаноат;
  109. 109
    (S)-метил 2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)-пропаноат;
  110. 110
    метил (((S)-2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-илметокси)(фенокси)фосфорил)амино)ацетат;
  111. 111
    метил (((R)-2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-илметокси)(фенокси)фосфорил)амино)ацетат;
  112. 112
    (S)-изопропил 2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат;
  113. 113
    (S)-изопропил 2-(((S)-(4-хлорфенокси)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)фосфорил)амино)пропаноат;
  114. 114
    (S)-изопропил 2-(((R)-(4-хлорфенокси)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)фосфорил)амино)пропаноат;
  115. 115
    (S)-циклогексил 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат;
  116. 116
    (S)-циклогексил 2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат
  117. 117
    S)-циклогексил 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фторфенокси)фосфорил)амино)пропаноат;и
  118. 118
    S)-циклогексил 2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фторфенокси)фосфорил)амино)пропаноат.
  119. 119
    15. Соединение по п.14, представляющее собой (S)-изопропил 2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат.
  120. 120
    16. Соединение по п.14, представляющее собой (S)-метил 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат.
  121. 121
    17. Соединение по п.14, представляющее собой (S)-метил 2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)-пропаноат.
  122. 122
    18. Соединение по п.14, представляющее собой (S)-циклогексил 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(4-фторфенокси)фосфорил)амино)пропаноат.
  123. 123
    19. Соединение по п.14, представляющее собой (S)-циклогексил 2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(4-фторфенокси)фосфорил)амино)пропаноат.
  124. 124
    20. Антивирусная композиция, содержащая соединение по п.12 или 14 и фармацевтически приемлемую среду.
  125. 125
    21. Композиция для лечения вируса гепатита С, содержащая эффективное количество соединения по п.12 или 14 и фармацевтически приемлемую среду.
  126. 126
    22. Способ лечения субъекта, инфицированного вирусом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по п.12 или 14, причем вирус выбран из вируса гепатита С, вируса лихорадки Западного Нила, вируса желтой лихорадки, вируса денге, риновируса, полиовируса, вируса гепатита А, вируса диареи крупного рогатого скота и вируса Японского энцефалита.
  127. 127
    23. Способ по п.22, при котором вирус представляет собой вирус гепатита С и субъект представляет собой человека.
  128. 128
    24. Способ по п.23, дополнительно включающий введение человеку эффективного количества другого антивирусного агента.
  129. 129
    25. Способ получения соединения по п.12 или 14, включающий:
  130. 130
    введение в реакцию соединения 4" с нуклеозидным аналогом 5'
  131. 131
  132. 132
    где X' представляет собой уходящую группу,
  133. 133
    R 1 представляет собой фенил, 2-хлорфенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-метоксифенил, 2,4-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, р-толуил или 1-нафтил;
  134. 134
    R 3b представляет собой Н, метил, этил или i Pr;и
  135. 135
    R 4 представляет собой метил, этил, i Pr, -СН 2 -циклопропил, н-бутил, втор-бутил, 3-метил-1-бутил, н-пентил, циклопентил, циклогексил, бензил, 4-фторбензил, CH 2 CHF 2 , СН(CF 3 ) 2 , CH(CH 2 F) 2 , CH 2 CH 2 F;
  136. 136
    или где 4" имеет структуру
  137. 137
  138. 138
    где X' представляет собой уходящую группу.
Independent claims138