Nova Patents
PL186929B1

Prolongedly acting injectable suspensions and methodof obtaining same

Abstract

Poorly soluble salts of LHRH analogues, for example cetrorelix embonate, display an intrinsic sustained release effect in the grain size 5 mu m to 200 mu m.

PL186929B1, drawing sheet 1
Sheet 1 of 7

Term

Term ended

Expired 25 November 2014, 11.8 years ago.

  1. Priority
  2. Filed
  3. Granted
  4. Expired
  5. Today

2 claims: 2 independent, 0 dependent

  1. 1
    Patent claims Zastrzeżenia patentowe 1. Injection suspension, characterized in that it contains as a dispersed phase the pure salt of pamoic acid and cetrorelix, antarelix, ganirelix, antide or A-75998, with a particle size in the range 5-200 pm. 1. Zawiesina do iniekcji, znamienna tym, że zawiera jako fazę rozproszoną czystą sól kwasu embonowego i cetrorelixu, antarelixu, ganirelixu, antide lub A-75998, o wielkości cząstek w zakresie 5 - 200 pm.
  2. 2
    A method for preparing an injection suspension, characterized in that the pure salt of pamoic acid and cetrorelix, antarelix, ganirelix, antide or A-75998 are introduced directly with a particle size in the range 5-200 pm into the pharmacologically acceptable liquid phase. 2. Sposób wytwarzania zawiesiny do iniekcji, znamienny tym, że wprowadza się bezpośrednio czystą sól kwasu embonowego i cetrorelixu, antarelixu, ganirelixu, antide lub A-75998 o wielkości cząstek w zakresie 5 - 200 pm do farmakologicznie dopuszczalnej fazy ciekłej. The present invention relates to long-acting injection suspensions containing therapeutically active peptides in the form of physiologically acceptable, amorphous and crystalline x-ray salts, with low solubility and a method for their preparation. Wynalazek niniejszy dotyczy zawiesin do iniekcji długo działających zawierających terapeutycznie aktywne peptydy w postaci fizjologicznie dopuszczalnych, bezpostaciowych i krystalicznych soli w promieniach Roentgena, o niskiej rozpuszczalności i sposobu ich wytwarzania. Peptides can be used in medicine safely and with high bioavailability, often only after parenteral injection, because after oral administration they undergo enzymatic degradation, with nasal administration, often only a few percent of the dose is absorbed and after application to the skin no absorption occurs. Peptydy mogą być stosowane w lecznictwie bezpiecznie i z wysoką biodostępnością często tylko po iniekcji pozajelitowej, ponieważ po podaniu doustnym ulegają enzymatycznej degradacji, przy podawaniu donosowym często tylko kilka procent dawki zostaje zaabsorbowane a po stosowaniu na skórę w ogóle nie zachodzi absorpcja. Because peptides have a very short half-life in the body, peptide drugs, e.g. LHRH analogues, such as Parenteral LHRH agonists and agonists must be administered daily to achieve the desired effect, which for both substance groups is based on LH and FSH suppression. Ponieważ peptydy mają bardzo krótki okres półtrwania w organizmie, leki peptydowe, np. analogi LHRH, takie jak tzw. superagoniści i agoniści LHRH, stosowane pozajelitowo, muszą być podawane codziennie, aby można było uzyskać żądany efekt, który w przypadku obu grup substancji polega na supresji LH i FSH. As a result, men's testosterone production decreases, and women's estradiol production falls below a certain value. This is known as chemical castration. U mężczyzn w wyniku tego zmniejsza się produkcja testosteronu, a u kobiet produkcja estradiolu spada poniżej określonej wartości. Określa się to terminem kastracji chemicznej. Analogi LHRH obejmują superagonistów takich jak goserelina (INN) lub triptorelina (INN) jak i antagonistów, takich jak cetrorelix (INN), antide (INN) lub ganirelix (INN). Goserelina i jej synteza są opisane w Drugs of the Futurę, 5(4), (1980), str. 191. Buserelina i jej synteza są opisane w Drugs of the Future, 4(3), (1979), str. 173 i Drugs of Today, 21, (305), (1985). Dekapeptyl i jego synteza są opisane w Drugs of the Future, 3(9), (1978), str. 645. Leuprolid i jego synteza są przedstawione w Drugs of the Future, 7(12), (1982), str. 883. LHRH analogues include superagonists such as goserelin (INN) or triptorelin (INN) as well as antagonists such as cetrorelix (INN), antide (INN) or ganirelix (INN). Goserelin and its synthesis are described in Drugs of the Futura, 5 (4), (1980), p. 191. Buserelin and its synthesis are described in Drugs of the Future, 4 (3), (1979), p. 173 and Drugs of Today, 21, (305), (1985). Decapeptil and its synthesis are described in Drugs of the Future, 3 (9), (1978), p. 645. Leuprolide and its synthesis are presented in Drugs of the Future, 7 (12), (1982), p. 883. Analiza B jest opisana na str. 13-26 GHRH-Analogues-The State of the Art (1993), Parthenon Publishing Groups Ed., B. Lunenfeld, V. Insler. Analysis B is described on pp. 13-26 GHRH-Analogues-The State of the Art (1993), Parthenon Publishing Groups Ed., B. Lunenfeld, V. Insler. Attempts have also been made to obtain long-acting LHRH analogues in the form of long-acting preparations. For example, British Patent No. 2,052,258 describes an agent that contains LHRH analogues in prolonged action and includes zinc salt of the peptide, sesame oil and aluminum stearate. Usiłowano również uzyskać długo działające analogi LHRH w postaci preparatów o przedłużonym działaniu. Na przykład, w brytyjskim opisie patentowym nr 2 052 258 opisany jest środek, który zawiera analogi LHRH w postaci do iniekcji o przedłużonym działaniu i obejmuje sól cynkowąpeptydu, olej sezamowy i stearynian glinu. Różnica między superagonistami i antagonistami polega na tym, że w przypadku superagonistów mechanizm sprzężenia zwrotnego prowadzi do efektu, który w pierwszych tygodniach terapii związany jest z niepożądanie wysokim uwalnianiem hormonu, zwanego reaktywacją choroby („flare up”), któremu można przeciwdziałać podając dodatkowe leki. Natomiast w przypadku antagonistów, z których jednym jest cetrorelix (INN), efekt farmakologiczny występuje bezpośrednio i nie towarzyszy mu reaktywacja choroby. Trwałe obniżenie poziomu hormonów płciowych we krwi jest standardową terapią w paliatywnym leczeniu raka prostaty i raka sutka prowadzonym w celu zmniejszenia wzrostu guza w nowotworach zależnych od hormonów płciowych a także w leczeniu endometriozy. Pod względem chemicznym supergoniści i antagoniści typu LHRH są nona- lub dekapeptydami. The difference between superagonists and antagonists is that in the case of superagonists, the feedback mechanism leads to an effect that in the first weeks of therapy is associated with an undesirably high release of the hormone, called 'flare up', which can be counteracted with additional drugs. However, in the case of antagonists, one of which is cetrorelix (INN), the pharmacological effect occurs directly and is not accompanied by reactivation of the disease. Permanent reduction of sex hormone levels in the blood is standard therapy in palliative treatment of prostate cancer and breast cancer conducted to reduce tumor growth in sex hormone-dependent cancers as well as in the treatment of endometriosis. Chemically, LHRH supergonists and antagonists are non-or decapeptides. 186 929 186 929 An LHRH antagonist effective in the above indications is cetrorelix, a decapeptide with the amino acid sequence Ac-DNal-DpCl-Phe-DPal-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2. Antagonistą LHRH, skutecznym w powyższych wskazaniach jest cetrorelix, dekapeptyd o sekwencji aminokwasowej Ac-DNal-DpCl-Phe-DPal-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2. Its synthesis and pharmacological properties are described in EP 299 402. Cetrorelix acetate has been found to be a physiologically acceptable salt. It has been found on the basis of preclinical and clinical studies that an aqueous solution of cetrorelix acetate must be administered daily in order to achieve a reduction in the level of hormones, testosterone or estradiol in the appropriate range until the next injection. The duration of action cannot be extended when the threshold dose has been reached, but extending the interval between administrations to one week would be a step forward for chronically ill and non-hospitalized patients. Jego synteza i własności farmakologiczne są opisane w EP 299 402. Stwierdzono, że octan cetrorelixu jest solą fizjologicznie dopuszczalną. Stwierdzono na podstawie badań przedklinicznych i klinicznych, że wodny roztwór octanu cetrorelixu musi być podawany codziennie aby można było uzyskać obniżenie poziomu hormonów, testosteronu lub estradiolu w odpowiednim zakresie aż do następnej iniekcji. Czasu działania nie można przedłużyć, gdy osiągnięta została dawka progowa, ale wydłużenie przerwy między podaniami do jednego tygodnia byłoby krokiem naprzód dla przewlekle chorych i niehospitalizowanych pacjentów. Stan techniki dotyczący stosowania analogów LHRH obejmuje codzienne podawanie roztworu soli rozpuszczalnych w wodzie w iniekcji lub wielokrotne donosowe stosowanie codziennie octanu busereliny w postaci kropli donosowych (donosowy Suprefact) lub octanu nafareliny w postaci kropli donosowych, które znajdują się tylko na rynku w USA. Jak to opisano powyżej, wadą tych postaci farmaceutycznych jest konieczność ich częstego stosowania. Iniekcje mogą być wykonane tylko przez lekarza, a krople donosowe muszą być stosowane kilka razy dziennie. Obie formy farmaceutyczne są słabo dostosowane do leczenia chorób przewlekłych. The prior art regarding the use of LHRH analogues involves the daily administration of a water-soluble salt solution for injection or repeated intranasal daily application of buserelin acetate in the form of nasal drops (Suprefact intranasal) or nafareline acetate in the form of nasal drops that are only found on the US market. As described above, the disadvantage of these pharmaceutical forms is the need for frequent use. Injections can only be made by a doctor, and nasal drops must be used several times a day. Both pharmaceutical forms are poorly adapted to the treatment of chronic diseases. DE-OS 42 23 282.1 describes a method for producing preparations with prolonged action of cetrorelix pamoate by microencapsulation. Implants are a medical form that allows longer intervals between use. For example, a biodegradable poly (lactic acid-glycolic acid) copolymer cylinder containing goserelin acetate implanted under the skin can effectively lower testosterone (Zoladex depot). Also, by monthly injection of a suspension of biodegradable polymer particles containing the active substance - leuprorelin acetate, the level of sex hormones in the blood is effectively lowered during this period (Enantone Monatsdepot®). W opisie DE-OS 42 23 282.1 opisany jest sposób wytwarzania preparatów o przedłużonym działaniu embonianu cetrorelixu przez mikrokapsułkowanie. Implanty są formą medyczną, która pozwala na dłuższe przerwy między stosowaniem. Przykładowo, cylinderek z kopolimeru poli(kwasu mlekowego-kwasu glikolowego) ulegający biologicznej degradacji, zawierający octan gosereliny, wszczepiany pod skórę, może skutecznie obniżyć poziom testosteronu (Zoladex depot). Również przez comiesięczną iniekcję zawiesiny ulegających biologicznej degradacji cząstek polimeru zawierających substancję aktywną -octan leuproreliny, skutecznie obniża się poziom hormonów płciowych we krwi w tym okresie (Enantone Monatsdepot®) . The following patents or patent applications describe both sustained-release forms. Below are their obvious disadvantages, along with the advantages of intermission intervals. W następujących patentach lub zgłoszeniach patentowych opisane są obie formy o przedłużonym działaniu. Poniżej przedstawione są ich oczywiste wady obok zalet polegających na przerwach między podaniami. EP 0 058 481 describes the composition and preparation in the form of implants which are sold under the trade name Zoladex®. The disadvantage of this form is the expensive cylinder production process, which requires the use of special extruders and packaging machines that insert the cylinders into specially designed syringes with an extremely thick cannula. The shape of the cylinder, which has a diameter of 1 mm and a length of several mm, causes a lot of pain and hematomas during the implantation. A formulation that is less painful is desirable. W opisie patentowym EP 0 058 481 opisana jest kompozycja i preparat w formie implantów, które sprzedawane są pod nazwą handlową Zoladex®. Wadą tej formy jest kosztowny proces wytwarzania cylinderków, który wymaga stosowania specjalnych wytłaczarek i pakowarek, które wstawiają cylinderki do specjalnie zaprojektowanych strzykawek z wyjątkowo grubą kaniulą. Kształt cylinderka, który ma średnicą 1 mm i długość kilka mm powoduje duży ból i powstawanie krwiaków u pacjenta podczas wszczepiania. Pożądana jest forma użytkowa, której stosowanie jest mniej bolesne. EP 0 052 510 describes the composition and preparation of microparticles, e.g. with nafareline acetate. In the presence of chlorinated hydrocarbons, the active substance is incorporated into copolymers of lactic acid and glycolic acid. The use of hydrocarbons cannot be omitted in this composition, because only they dissolve polymers that have the in vivo biodegradability property. The disadvantage of the medical preparations manufactured in this way is the high content of remaining solvent, about 1000 ppm. According to the latest state of knowledge, chlorinated hydrocarbons are carcinogenic and according to the proposals of the European Pharmacopoeia as of today the residual solvent content in raw materials and drugs should be limited to <50 ppm (Pharm. Europe, vol. No. 1, March 1992). The disadvantage of the method is also the small amount of active substance that is introduced into the microcapsules, which involves the loss of the peptide in the aqueous phase, which is an important phase in the process. W opisie patentowym EP 0 052 510 opisana jest kompozycja i preparat mikrocząsteczek, z np. octanem nafareliny. W obecności chlorowanych węglowodorów substancję aktywną wprowadza się do kopolimerów kwasu mlekowego i kwasu glikolowego. W tej kompozycji nie można pominąć stosowania węglowodorów, ponieważ tylko w nich rozpuszczają się polimery, które charakteryzuje właściwość biodegradacji niezbędnej in vivo. Wadą wytwarzanych w ten sposób preparatów medycznych jest wysoka zawartość pozostającego rozpuszczalnika, około 1000 ppm. Zgodnie z ostatnim stanem wiedzy chlorowane węglowodory są rakotwórcze i według propozycji Farmakopei Europejskiej na dzień dzisiejszy resztkowa zawartość rozpuszczalnika w surowcach i lekach powinna być ograniczona do < 50 ppm (Pharm. Europe, vol. nr 1, marzec 1992). Wadą sposobu jest również mała ilość substancji czynnej, którą wprowadza się do mikrokapsułek, co wiąże się ze stratami peptydu w fazie wodnej, która jest istotną fazą w procesie. Reducing the residual solvent content below this threshold, desirable from the point of view of drug safety, if at all possible, is only by way of tedious post-treatment. For example, Syntex reported a process for reducing residual solvent content with subcritical CO2. Zmniejszenie resztkowej zawartości rozpuszczalnika poniżej tej wartości progowej, pożądane z punktu widzenia bezpieczności leku, jeśli w ogólne jest możliwe, to jedynie na drodze uciążliwej obróbki końcowej. Przykładowo, Syntex zgłosił proces zmniejszania resztkowej zawartości rozpuszczalnika za pomocą subkrytycznego CO2. According to DE 40 23 134 A1, a process similar to the above described incorporation of the peptide into biodegradable polymers, type milk-4 copolymers, is used Według DE 40 23 134 Al stosuje się podobny do opisanego powyżej proces włączania peptydu do polimerów ulegających degradacji biologicznej, typu kopolimerów kwasu mleko4 186 929 wego and glycol. According to this application, a water insoluble peptide salt is used instead of incorporating peptide acetate into the polyester to reduce high losses of active substance. As such water insoluble salts, pamoesates, tannic acid esters, stearates and palmitates are mentioned. 186 929 wego i glikolowego. Według tego zgłoszenia, aby zmniejszyć duże straty substancji aktywnej zamiast wprowadzania octanu peptydu do poliestru stosuje się sól peptydu nierozpuszczalną w wodzie. Jako takie nierozpuszczalne w wodzie sole wymienia się pamoesany, estry kwasu garbnikowego, stearyniany i palmityniany. As already described, the disadvantage of the method is the need for carcinogenic hydrocarbons and the problem of the physiologically unacceptable residual content of chloromethane or chloroform solvents. Jak już opisano, wadą sposobu jest konieczność stosowania rakotwórczych węglowodorów i problem nieakceptowalnej fizjologicznie resztkowej zawartości rozpuszczalników chlorometanu lub chloroformu. European patent application EP 145 240 describes other methods for incorporating water-soluble peptide salts. In a complicated process, the active substance is introduced with significant losses from its aqueous solution into biodegradable lactic and glycolic acid copolymers by repeated emulsion production. The disadvantage of this method is also the use of chlorinated hydrocarbons. W europejskim zgłoszeniu patentowym EP 145 240 opisane są inne sposoby wprowadzania rozpuszczalnych w wodzie soli peptydów. W skomplikowanym procesie substancję czynną wprowadza się ze znacznymi stratami z jej wodnego roztworu do ulegających degradacji biologicznej kopolimerów kwasu mlekowego i glikolowego na drodze wielokrotnego wytwarzania emulsji. Wadą tego sposobu jest także stosowanie chlorowanych węglowodorów. According to EP 505 966, buserelin acetate is introduced into lactic and glycolic acid copolymers by spray drying the active substance-polymer solution containing chlorinated hydrocarbons. The disadvantage of this process is also the use of carcinogenic chlorohydrocarbons as solvents. Zgodnie z europejskim opisem patentowym EP 505 966 octan busereliny wprowadza się do kopolimerów kwasu mlekowego i glikolowego przez suszenie rozpyłowe roztworu substancja czynna-polimer, zawierającego chlorowane węglowodory. W tym procesie wadą jest także stosowanie rakotwórczych chlorowęglowodorów jako rozpuszczalników. Stosowanie chlorowęglowodorów stanowi nie tylko wadę związaną z wysoką zawartością resztkowych węglowodorów w formach medycznych, ale także, z ekologicznego punktu widzenia, stwarza problem przeniesienia tych rozpuszczalników z miejsca wytwarzania i zagrożenia dla pracowników. The use of chlorohydrocarbons is not only a disadvantage related to the high content of residual hydrocarbons in medical forms, but also, from an ecological point of view, creates the problem of transferring these solvents from the place of manufacture and a threat to employees. According to international publication WO 9214 449, easily soluble peptides, such as growth hormone, are introduced, e.g., into lauric acid by mixing the active substance with lauric acid, melting and comminuting the mixture after cooling into 100 μιη particles. According to US Patent No. 5,137,669, sustained action forms with LHRH agonists are produced in the same manner, the particles produced are injected in the form of a suspension, and the active substance is released in a slow manner. A common feature of both preparations is the need to use carriers to obtain a prolonged release of the active substance and to obtain in a very labor-intensive process only injection preparations. So far, it has not been possible to demonstrate the tolerance of fatty substrates, their reliability and the reproducible release of the active substance. In the case of fat accumulation at the application site in the form of capsules, side effects may occur that cannot be tolerated with chronic long-term treatment for several years. Zgodnie z publikacją międzynarodową WO 9214 449 łatwo rozpuszczalne peptydy, takie jak hormon wzrostu, wprowadza się np. do kwasu laurynowego przez zmieszanie substancji czynnej z kwasem laurynowym, stopienie i rozdrobnienie mieszaniny po oziębieniu na cząstki 100 μιη. Według patentu USA nr 5,137,669 w ten sam sposób wytwarza się formy 0 przedłużonym działaniu z agonistami LHRH, wytworzone cząstki wstrzykuje się w postaci zawiesiny, a substancja czynna uwalnia się z nich w spowolniony sposób. Wspólną cechą obu preparatów jest potrzeba stosowania nośników, aby uzyskać przedłużone uwalnianie substancji czynnej i otrzymywanie w bardzo pracochłonnym procesie tylko preparatów do iniekcji. Dotychczas nie można było wykazać tolerancji podłoży tłuszczowych, ich niezawodności 1 powtarzalnego uwalniania substancji czynnej. W przypadku odkładania się tłuszczu w miejscu stosowania w formie kapsułek mogą wystąpić efekty uboczne, których nie można tolerować przy przewlekłym długotrwałym leczeniu przez kilka lat. From German Patent DE 3430852 the synthesis of a new polyester is known, which is a polyolester for example glucose with lactic acid and glycolic acid, which serves to achieve the desired release profile of the active substance for bromocriptine mesylate, an active substance which is very difficult to prepare in a prolonged form action. In this case, it was necessary to conduct extensive and costly toxicological tests and trials to produce a long-acting form with a sufficiently long duration of action, because it was clear that no other simpler and cheaper form of medicine could achieve the same goal. Z niemieckiego opisu patentowego DE 3430852 znana jest synteza nowego poliestru, który jest polioloestrem na przykład glukozy z kwasem mlekowym i kwasem glikolowym, który służy do osiągnięcia żądanego profilu uwalniania substancji czynnej dla mesylanu bromokryptyny, substancji czynnej, którą bardzo trudno jest przygotować w formie o przedłużonym działaniu. W tym przypadku konieczne było prowadzenie obszernych i kosztownych badań i prób toksykologicznych aby wytworzyć formę o przedłużonym działaniu z dostatecznie długim czasem działania, ponieważ było to jasne, że żadna inna prostsza i tańsza forma medyczna nie prowadzi do tego samego celu. Do wytwarzania preparatów farmaceutycznych słabo rozpuszczalnych soli leków stosuje się często kwas embonowy (kwas 4,4'-metyleno-bis(3-hydroksy-2-naitowy) (Rómpss Chemie-Lexikon, Stuttgart, 1976, str. 1007). Embonic acid (4,4'-methylene-bis (3-hydroxy-2-naitic acid) is often used in the preparation of pharmaceutical preparations of poorly soluble drug salts (Rómpss Chemie-Lexikon, Stuttgart, 1976, p. 1007). Nieoczekiwanie okazało się, że przez zastosowanie soli kwasu embonowego i cetrorelixu, antarelixu, ganirelixu, antide lub A-75998 o wielkości cząstek w zakresie 5 - 200 (im do wytwarzania zawiesiny do iniekcji otrzymuje się środki lecznicze, które mają korzystne, przedłużone działanie i nieoczekiwanie wykazują lepszy efekt bez użycia ulegających biologicznej degradacji polimerów lub tłuszczów. Nie tylko osiągnięto przedłużony czas działania, który zmierzono czasem trwania supresji hormonu, ale stwierdzono także zahamowanie wzrostu guza w niezwykle dużym stopniu. Surprisingly, it turned out that by using the salts of pamoic acid and cetrorelix, antarelix, ganirelix, antide or A-75998 with a particle size in the range of 5 - 200 (im for producing suspension for injection, therapeutic agents are obtained which have beneficial, prolonged and unexpected effects have a better effect without using biodegradable polymers or fats. Not only was the duration of action achieved, which was measured by the duration of hormone suppression, but it was also found to suppress tumor growth to an extremely large extent.
Independent claims2