Nova Patents
PL178261B1

Inhalable compositions

Abstract

A pharmaceutical composition including a mixture of active compounds (A) a pharmaceutically active polypeptide, and (B) an enhancer compound which enhances the systemic absorption of the polypeptide in the lower respiratory tract of a patient, the mixture being in the form of a dry powder for inhalation in which at least 50% of the total mass of the active compounds consists of primary particles having a diameter less than or equal to about 10 microns, the primary particles optionally being formed into agglomerates.

PL178261B1, drawing sheet 1
Sheet 1 of 2

Term

Term ended

Expired 23 June 2014, 12.3 years ago.

  1. Priority
  2. Filed
  3. Granted
  4. Expired
  5. Today

26 claims: 9 independent, 17 dependent

  1. 1
    Patent claims Zastrzeżenia patentowe 1. A pharmaceutical composition comprising a polypeptide hormone active compound and a polypeptide absorption enhancer, characterized in that as active compounds it comprises a pharmaceutically active non-insulin polypeptide hormone with an average molecular weight of less than 40,000 and a substance that increases systemic absorption of the polypeptide in the patient's lower respiratory tract, selected from the group consisting of fatty acid salts, bile salt or bile salt derivative, phospholipid, glycoside, cyclodextrin, acylcarnitine and glycerin salt, in an amount of at least 10% relative to the polypeptide and absorption enhancer, and optionally a pharmaceutically acceptable carrier, and is in the form of a dry powder for inhalation, in which at least 50% of the total weight of the active compounds consists of primary particles less than or equal to 10 microns in diameter, wherein said primary particles are optionally formed into agglomerates. 1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek aktywny hormon polipeptydowy oraz środek zwiększający absorpcję polipeptydu, znamienna tym, że jako związki aktywne zawiera farmaceutycznie aktywny hormon polipeptydowy inny niż insulina, o średniej masie cząsteczkowej mniejszej niż 40 000 i substancję zwiększającą absorpcję ogólnoustrojową polipeptydu w dolnych drogach oddechowych pacjenta, wybraną z grupy składającej się z soli kwasu tłuszczowego, soli kwasu żółciowego lub pochodnej soli kwasu żółciowego, fosfolipidu, glikozydu, cyklodekstryny, acylokarnityny i soli kwasu glicyryzyny, w ilości co najmniej 10% w stosunku do polipeptydu i substancji zwiększającej absorpcję, oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, i ma postać suchego proszku do inhalacji, w którym co najmniej 50% całkowitej masy związków aktywnych składa się z cząstek pierwotnych o średnicy mniejszej niż lub równej 10 mikrometrów, przy czym wspomniane cząstki pierwotne są ewentualnie uformowane w aglomeraty.
  2. 3
    Composition according to claim 1 or 2, characterized in that as a hormone it contains vasopressin, a vasopressin analogue, desmopressin, glucagon, corticotropin (ACTH), gonadotropin (luteinizing hormone or LHRH), calcitonin, insulin C peptide, parathyroid hormone (PTH), human growth hormone (hGH ), growth hormone (HG), growth hormone releasing hormone (GHRH), oxytocin, corticotropin releasing hormone (CRH), somatostatin analogues, gonadotropin agonist (GnRHa) analogues, urinary sodium excretion (hANP), thyroxine releasing hormone (TRHrh), follicle stimulating hormone (FSH) or prolactin. 3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jako hormon zawiera wazopresynę, analog wazopresyny, desmopressynę, glukagon, kortykotropinę (ACTH), gonadotropinę (hormon luteinizujący, albo LHRH), kalcytoninę, peptyd C insuliny, hormon przytarczyczny (PTH), ludzki hormon wzrostu (hGH), hormon wzrostu (HG), hormon uwalniający hormon wzrostu (GHRH), oksytocynę, hormon uwalniający kortykotropinę (CRH), analogi somatostatyny, analogi agonisty gonadotropiny (GnRHa), peptyd powodujący wydalanie sodu z moczem (hANP), hormon uwalniający tyroksynę (TRHrh), hormon folikulotropowy (FSH) lub prolaktynę.
  3. 19
    A pharmaceutical composition comprising a polypeptide hormone active compound and a polypeptide absorption enhancer, characterized in that as active compounds it comprises a pharmaceutically active non-insulin polypeptide hormone with an average molecular weight of less than 40,000 and a substance that increases the systemic absorption of the polypeptide in the patient's lower respiratory tract fatty acid salt in an amount of at least 10% relative to the polypeptide and the enhancer, and optionally a pharmaceutically acceptable carrier, and is in the form of a dry inhalable powder in which at least 50% of the total weight of the active compounds consists of primary particles less than or equal in diameter 10 microns, wherein said primary particles are optionally formed into agglomerates. 19. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek aktywny hormon polipeptydowy oraz środek zwiększający absorpcję polipeptydu, znamienna tym, że jako związki aktywne zawiera farmaceutycznie aktywny hormon polipeptydowy inny niż insulina, o średniej masie cząsteczkowej mniejszej niż 40 000 i substancję zwiększającą absorpcję ogólnoustrojową polipeptydu w dolnych drogach oddechowych pacjenta, stanowiącą sól kwasu tłuszczowego, w ilości co najmniej 10% w stosunku do polipeptydu i substancji zwiększającej absorpcję, oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, i ma postać suchego proszku do inhalacji, w którym co najmniej 50% całkowitej masy związków aktywnych składa się z cząstek pierwotnych o średnicy mniejszej niż lub równej 10 mikrometrów, przy czym wspomniane cząstki pierwotne są ewentualnie uformowane w aglomeraty.
  4. 21
    A method for preparing a pharmaceutical composition comprising an active polypeptide hormone compound and a polypeptide absorption enhancer, characterized in that it is prepared at room temperature, a solution at pH 3.0 to 8.5 of the active compound being a pharmaceutically active polypeptide hormone with a molecular weight of up to 40,000 other than insulin and a substance that increases the absorption of the polypeptide in the patient's lower respiratory tract, selected from the group consisting of fatty acid salts, bile salt or bile salt derivative, phospholipid, glycoside, cyclodextrin, acylcarnitine and glycerin acid salt, where the ratio of the enhancer to the polypeptide is greater than 10:90, the solvent is removed from the solution by evaporation or in another known manner at a temperature not greater than 40 ° C, the obtained solid substance is comminuted and, optionally, a pharmaceutically acceptable carrier is added to obtain a powder, in which at least 50% by weight of the total weight of active compounds consists of particles with a diameter of up to 10 pm. 21. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek aktywny hormon polipeptydowy i środek zwiększający absorpcję polipeptydu, znamienny tym, że sporządza się w temperaturze pokojowej, roztwór o pH 3,0 do 8,5 związku aktywnego stanowiącego farmaceutycznie aktywny hormon polipeptydowy o masie cząsteczkowej do 40 000 innego niż insulina i substancji zwiększającej absorpcję polipeptydu w dolnych drogach oddechowych pacjenta, wybranej z grupy składającej się z soli kwasu tłuszczowego, soli kwasu żółciowego lub pochodnej soli kwasu żółciowego, fosfolipidu, glikozydu, cyklodekstryny, acylokarnityny i soli kwasu glicyryzyny przy czym stosunek substancji zwiększającej absorpcję do polipeptydu wynosi ponad 10:90, usuwa się z roztworu rozpuszczalnik przez odparowanie lub w inny znany sposób w temperaturze nie większej niż 40°C, otrzymaną stałą substancję rozdrabnia się i ewentualnie dodaje się do niej farmaceutycznie dopuszczalny nośnik do uzyskania proszku, w którym co najmniej 50% masy całkowitej masy związków aktywnych składa się z cząstek o średnicy do 10 pm.
  5. 22
    A method for producing a pharmaceutical composition comprising an active polypeptide hormone compound and a polypeptide absorption enhancer, characterized in that dry mixing of active compounds comprising a pharmaceutically active polypeptide hormone with a molecular weight of up to 40,000, other than insulin and a substance that increases systemic absorption of the polypeptide in the lower respiratory tract a patient selected from a fatty acid salt, bile salt or bile salt derivative, phospholipid, glycoside, cyclodextrin, acylcarnitine and glycerin acid salt, where the ratio of the enhancer to the polypeptide is over 10:90, and optionally a pharmaceutically acceptable carrier is added and the resulting mixture is crushed to obtain a powder, in which at least 50% of the total weight of active compounds consists of particles with a diameter of up to 10 pm. 22. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek aktywny hormon polipeptydowy oraz środek zwiększający absorpcję polipeptydu, znamienny tym, że miesza się na sucho związki aktywne stanowiące farmaceutycznie aktywny hormon polipeptydowy o masie cząsteczkowej do 40 000, inny niż insulina i substancję zwiększającą absorpcję ogólnoustrojową polipeptydu w dolnych drogach oddechowych pacjenta, wybraną spośród soli kwasu tłuszczowego, soli kwasu żółciowego lub pochodnej soli kwasu żółciowego, fosfolipidu, glikozydu, cyklodekstryny, acylokarnityny i soli kwasu glicyryzyny przy czym stosunek substancji zwiększającej absorpcję do polipeptydu wynosi ponad 10:90, i ewentualnie dodaje się farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i rozdrabnia się otrzymana mieszaninę do uzyskania proszku, w którym co najnrniej 50% ca&owttej masy związków- aktywnych składa się z cząstek o średnicy do 10 pm. 178 261 178 261
  6. 23
    A method for producing a pharmaceutical composition comprising an active polypeptide hormone compound and a polypeptide absorption enhancer, characterized in that the active compound is micronized to a micron size, a pharmaceutically active polypeptide hormone with a molecular weight of up to 40,000 other than insulin and a second micronized active compound that is a substance that enhances the systemic absorption of the polypeptide in the patient's lower respiratory tract, selected. of the fatty acid salt, bile salt or bile salt derivative, phospholipid, glycoside, cyclodextrin, acylcarnitine and glycerizine acid salt, the ratio of the enhancer to the polypeptide being more than 10:90, to obtain a powder in which at least 50% of the total the mass of active compounds consists of particles with a diameter of up to 10 pm. 23. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek aktywny hormon polipeptydowy oraz środek zwiększający absorpcję polipeptydu, znamienny tym, że miesza się aktywny związek rozdrobniony do mikronowych rozmiarów, stanowiący farmaceutycznie aktywny hormon polipeptydowy o masie cząsteczkowej do 40 000 inny niż insulina i drugi rozdrobniony do mikronowych rozmiarów aktywny związek stanowiący substancję zwiększającą absorpcję ogólnoustrojową polipeptydu w dolnych drogach oddechowych pacjenta, wybraną. spośród soli kwasu tłuszczowego, soli kwasu żółciowego lub pochodnej soli kwasu żółciowego, fosfolipidu, glikozydu, cyklodekstryny, acylokarnityny i soli kwasu glicyryzyny przy czym stosunek substancji zwiększającej absorpcję do polipeptydu wynosi ponad 10:90, do uzyskania proszku, w którym co najmniej 50% całkowitej masy związków aktywnych składa się z cząstek o średnicy do 10 pm.
  7. 24
    A method for preparing a pharmaceutical composition comprising an active polypeptide hormone compound and a polypeptide absorption enhancer, characterized in that it is prepared at room temperature, a solution at pH 3.0 to 8.5 of the active compound being a pharmaceutically active polypeptide hormone with a molecular weight of up to 40,000 other than insulin and a substance that increases the absorption of the polypeptide in the patient's lower respiratory tract, which is a fatty acid salt, wherein the ratio of the enhancer to the polypeptide is above 10:90, the solvent is removed from the solution by evaporation or in another known manner at a temperature not exceeding 40 ° C, the solid obtained is comminuted and optionally a pharmaceutically acceptable carrier is added to it. obtaining a powder in which at least 50% by weight of the total weight of the active compounds consists of particles with a diameter of up to 10 pm. 24. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek aktywny hormon polipeptydowy i środek zwiększający absorpcję polipeptydu, znamienny tym, że sporządza się w temperaturze pokojowej, roztwór o pH 3,0 do 8,5 związku aktywnego stanowiącego farmaceutycznie aktywny hormon polipeptydowy o masie cząsteczkowej do 40 000 innego niż insulina i substancji zwiększającej absorpcję polipeptydu w dolnych drogach oddechowych pacjenta, będącej solą kwasu tłuszczowego, przy czym stosunek substancji zwiększającej absorpcję do polipeptydu wynosi ponad 10:90, usuwa się z roztworu rozpuszczalnik przez odparowanie lub w inny znany sposób w temperaturze nie większej niż 40°C, otrzymaną stałą substancję rozdrabnia się i ewentualnie dodaje się do niej farmaceutycznie dopuszczalny nośnik do uzyskania proszku, w którym co najmniej 50% masy całkowitej masy związków aktywnych składa się z cząstek o średnicy do 10 pm.
  8. 25
    A method for producing a pharmaceutical composition comprising a polypeptide hormone active compound and a polypeptide absorption enhancer, characterized in that the active compounds comprising a pharmaceutically active polypeptide hormone with a molecular weight of up to 40,000, other than insulin and a systemic absorption enhancer, are dry mixed. ^^ ą the polypeptide in the patient's lower respiratory tract, which is a fatty acid salt, wherein the ratio of the enhancer to the polypeptide is over 10:90, and optionally a pharmaceutically acceptable carrier is added and the resulting mixture is comminuted to obtain a powder in which at least 50% of the total weight of the active compounds consists of particles with a diameter of up to 10 pm. 25. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek aktywny hormon polipeptydowy oraz środek zwiększający absorpcję polipeptydu, znamienny tym, że miesza się na sucho związki aktywne stanowiące farmaceutycznie aktywny hormon polipeptydowy o masie cząsteczkowej do 40 000, inny niż insulina i substancję zwiększającą absorpcję ogólnoust^to^^-^^ą polipeptydu w dolnych drogach oddechowych pacjenta, będącą solą kwasu tłuszczowego, przy czym stosunek substancji zwiększającej absorpcję do polipeptydu wynosi ponad 10:90, i ewentualnie dodaje się farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i rozdrabnia się otrzymaną mieszaninę do uzyskania proszku, w którym co najmniej 50% całkowitej masy związków aktywnych składa się z cząstek o średnicy do 10 pm.
  9. 26
    A method for producing a pharmaceutical composition comprising an active polypeptide hormone compound and a polypeptide absorption enhancer, characterized in that the active compound is micronized to a micron size, a pharmaceutically active polypeptide hormone with a molecular weight of up to 40,000 other than insulin and a second micron sized active compound that is a substance that increases the systemic absorption of the polypeptide in the patient's lower respiratory tract, which is a fatty acid salt, with the ratio of the substance increasing the absorption to the polypeptide being more than 10 :90, to obtain a powder, in which at least 50% of the total weight of the active compounds consists of particles with a diameter of up to 10 pm. 26. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek aktywny hormon polipeptydowy oraz środek zwiększający absorpcję polipeptydu, znamienny tym, że miesza się aktywny związek rozdrobniony do mikronowych rozmiarów, stanowiący farmaceutycznie aktywny hormon polipeptydowy o masie cząsteczkowej do 40 000 inny niż insulina i drugi rozdrobniony do mikronowych rozmiarów aktywny związek stanowiący substancję zwiększającą absorpcję ogólnoustrojową polipeptydu w dolnych drogach oddechowych pacjenta, będącą solą kwasu tłuszczowego, przy czym stosunek substancji zwiększającej absorpcję do polipeptydu wynosi ponad 10:90, do uzyskania proszku, w którym co najmniej 50% całkowitej masy związków aktywnych składa się z cząstek o średnicy do 10 pm. The invention relates to a pharmaceutical composition containing an active polypeptide hormone compound and a method for preparing a pharmaceutical composition containing an active polypeptide hormone compound in the form of a dry powder for administration to the respiratory system. Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek aktywny hormon polipeptydowy oraz sposobu wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek aktywny hormon polipeptydowy w postaci suchego proszku do podawania do układu oddechowego. Although the advent of recombinant DNA technology has resulted in a rapidly expanding list of peptide-based drugs, the main negative feature of peptide-based therapy has inhibited the full potential of this field: in principle, peptide-based drugs cannot be administered at effective doses because they are rapidly degraded by enzymes in the digestive tract before they reach the blood stream. While the polypeptide in question may be altered to be relatively resistant to such enzymes, Chociaż nadejście technologii rekombinacyjnego DNA dało w wyniku szybko rozszerzającą się listę leków opartych na peptydach, główna ujemna cecha terapii opartej na peptydach zahamowała realizację pełnego potencjału tej dziedziny: zasadniczo leki oparte na peptydach nie mogą być podawane w dawkach skutecznych, ponieważ są one szybko degradowane przez enzymy w przewodzie pokarmowym zanim osiągną strumień krwi. O ile rozpatrywany polipeptyd można zmieniać, aby był względnie odporny na takie enzymy, 178 261 the only practical method of delivery is presumably parenteral vibration such as intravenous, intramuscular or subcutaneous injection. Administration by other parenteral routes (e.g. absorption through the nose, oral or rectal membranes or lungs) is limited. 178 261 jedyna praktyczna metoda dostarczania leku to przypuszczalnie drga pozajelitowa, taka jak injekcja dożylna, domięśniowa lub podskórna. Podawanie innymi drogami pozajelitowymi (np. absorpcję przez nos, ustne lub odbytnicze błony lub płuca) napotyka na ograniczone powodzenie. It has been shown that when a peptide or protein (hereinafter collectively referred to as polypeptides) is combined with a suitable absorption enhancer and is introduced into the lungs in the form of a powder with the appropriate particle size, it easily enters the pulmonary circulation by absorption through the layer of epithelial cells in the lower respiratory tract. This is conveniently done by inhaling the powder from an inhalation device that administers the right dose of powdered polypeptide / substance that increases particle size absorption that maximizes deposition in the lower respiratory tract, as opposed to the mouth and throat (for ease, the polypeptide and the enhancer are hereinafter collectively referred to as "active compounds"). To realize this favorable pulmonary delivery, as much as possible of the active compounds should consist of particles less than about 10pm in diameter (i.e. between 0.01 and 10pm, and ideally between 1 and 6pm). In preferred embodiments, at least 50% (more preferably at least 60%, even more preferably at least 70%, even more preferably at least 80%, and most preferably at least 90%) of the total weight of active compounds exiting the inhalation device consists of particles with the desired diameter range. Okazało się, że gdy peptyd lub proteina (dalej zbiorczo nazywane polipeptydami) jest połączona z odpowiednią substancją zwiększającą absorpcję i jest wprowadzana do płuc w formie proszku o odpowiedniej wielkości cząstek, łatwo wchodzi do obiegu płucnego przez absorpcję przez warstwę komórek nabłonkowych w dolnych drogach oddechowych. Dokonuje się tego dogodnie przez inhalację proszku z urządzenia do inhalacji, które podaje właściwą dawkę sproszkowanego polipeptydu/substancji zwiększającej absorpcję w wielkości cząstek, która maksymalizuje odkładanie w dolnych drogach oddechowych, w przeciwieństwie do ust i gardła (dla ułatwienia, polipeptyd i substancja zwiększająca absorpcję są poniżej zbiorczo nazywane „związkami aktywnymi”). Aby zrealizować to korzystne dostarczanie do płuc, jak najwięcej związków aktywnych powinno składać się z cząstek o średnicy mniejszej niż około 10pm (tzn. miedzy 0,01 i 10pm, a w idealnym przypadku miedzy 1 a 6 pm). W korzystnych wykonaniach, co najmniej 50% (korzystniej co najmniej 60%, jeszcze korzystniej co najmniej 70%, jeszcze bardziej korzystnie co najmniej 80%, a najkorzystniej co najmniej 90%) całkowitej masy związków aktywnych wychodzących z urządzenia do inhalacji składa się z cząstek o żądanym zakresie średnicy.
Independent claims9