Novel use of peptide compounds for treating central neuropathic pain

[0001] Niniejszy wynalazek dotyczy nowego zastosowania klasy związków peptydowych do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia ośrodkowego bólu neuropatycznego.

[0002] O pewnych peptydach wiadomo, że wykazują aktywność względem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i są użyteczne do leczenia epilepsji i innych chorób OUN. Te peptydy, które opisano w patencie USA nr 5378729 określone są Wzorem (Ia):

R-NHC-CNH

O ^R3

Wzór (Ia) w którym

R oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alkenyl, niższy alkinyl, aryl, arylo-niższy alkil, heterocykl, heterocyklo-niższy alkil, niższo-alkilo-heterocykl, niższy cykloalkil, niższo-cykloalkilo-niższy alkil, i R jest niepodstawiony lub jest podstawiony co najmniej jedną grupą elektronoakceptorową lub grupą elektronodonorową;

R1 oznacza atom wodoru lub niższy alkil, niższy alkenyl, niższy alkinyl, arylo-niższy alkil, aryl, heterocykloniższy alkil, heterocykl, niższy cykloalkil, niższo-cykloalkilo-niższy alkil, każdy niepodstawiony lub podstawiony grupą elektronodonorową lub grupą elektronoakceptorową; oraz

R2 i R3 oznaczają niezależnie atom wodoru, niższy alkil, niższy alkenyl, niższy alkinyl, arylo-niższy alkil, aryl, heterocykl, heterocyklo-niższy alkil, niższo-alkiloheterocykl, niższy cykloalkil, niższo-cykloalkilo-niższy alkil lub Z-Y, gdzie R2 i R3 mogą być niepodstawione lub podstawione co najmniej jedną grupą elektronoakceptorową lub grupą elektronodonorową;

Z oznacza O, S, S(O)a, NR4, PR4 lub wiązanie chemiczne;

Y oznacza atom wodoru, niższy alkil, aryl, arylo-niższy alkil, niższy alkenyl, niższy alkinyl, atom fluorowca, heterocykl, heterocyklo-niższy alkil, i Y może być niepodstawiony lub podstawiony grupą elektronodonorową lub grupą elektronoakceptorową, pod warunkiem, że gdy Y oznacza atom fluorowca, Z oznacza wiązanie chemiczne lub

ZY wzięte razem oznaczają NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5 lub PR4SR7, NR4PR5R6 lub PR4NR5R7,

EP 1 689 378 B1

NR4C-R5, SCR5, NR4C-OR5, SC-OR5;

O O O O

R4, R5 i R6 oznaczają niezależnie atom wodoru, niższy alkil, aryl, arylo-niższy alkil, niższy alkenyl lub niższy alkinyl, przy czym R4, R5 i R6 mogą być niepodstawione lub podstawione grupą elektronoakceptorową lub grupą elektronodonorową; oraz

R7 oznacza R6 lub COOR8 lub COR8;

R8 oznacza atom wodoru lub niższy alkil lub arylo-niższy alkil, a grupa arylowa lub grupa alkilowa mogą być niepodstawione lub podstawione grupą elektronoakceptorową lub grupą elektronodonorową;

n oznacza 1-4; oraz a oznacza 1-3.

[0003] W patencie USA nr 5773475 również ujawniono dodatkowe związki użyteczne do leczenia chorób OUN. Związki te obejmują N-benzylo-2-amino-3-metoksy-propionamid o Wzorze (IIa):

H H H

Ar—CH₂—N-C-C-N-C-R₁

O CH2 O ^R3

Wzór (IIa) w którym

Ar oznacza aryl, który jest niepodstawiony lub podstawiony atomem fluorowca; R3 oznacza niższy alkoksyl; a R1 oznacza metyl.

[0004] W żadnym z patentów USA 5378729 oraz USA 5773475 nie ujawniono zastosowania tych związków konkretnie jako środków przeciwbólowych do leczenia ośrodkowego bólu neuropatycznego, zwłaszcza bólu spowodowanego uszkodzeniem rdzenia kręgowego.

[0005] WO 02/074297 dotyczy zastosowania związku o Wzorze (IIa), w którym Ar oznacza fenyl, który może być podstawiony co najmniej jednym atomem fluorowca, R3 oznacza niższy alkoksyl zawierający 1-3 atomy węgla, a R1 oznacza metyl, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych użytecznych do leczenia allodynii związanej z obwodowym bólem neuropatycznym.

EP 1 689 378 B1 [0006] WO 02/074784 dotyczy zastosowania związku o Wzorze (Ia) i/lub o Wzorze (IIa) wykazującego właściwości antynocyceptywne do leczenia różnych typów i symptomów ostrego i chronicznego bólu, zwłaszcza nie-neuropatycznego bólu zapalnego, na przykład bólu spowodowanego reumatoidalnym zapaleniem stawów i/lub bólu wywołanego wtórnym stanem zapalnym na tle choroby zwyrodnieniowej stawów.

[0007] Ból jest subiektywnym odczuciem i percepcja bólu zachodzi w konkretnych częściach ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Zwykle szkodliwe (obwodowe) bodźce przekazywane są do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w pierwszej kolejności, ale ból nie zawsze związany jest z nocycepcją. Istnieje wiele różnych typów bólu klinicznego, których źródłem są różne patofizjologiczne mechanizmy, i które będą wymagały różnego podejścia do leczenia.

[0008] Percepcja bólu może być scharakteryzowana przez trzy główne typy bólu klinicznego:

- ostry ból

- chroniczny ból

- neuropatyczny ból [0009] Ostry kliniczny ból może wynikać, na przykład, z zapalenia lub urazu tkanki miękkiej. Ten typ bólu jest adaptacyjny i ma biologicznie istotną funkcję ostrzegania i umożliwiania leczenia i naprawy już uszkodzonej części ciała wyglądającej na nienaruszoną. Funkcja ochronna jest realizowana przez uczynienie zranionego/objętego zapaleniem obszaru i otaczającej tkanki nadwrażliwymi na wszystkie bodźce, tak że unika się kontaktu z każdym zewnętrznym bodźcem. Mechanizmy neuronalne, będące przyczyną bólu klinicznego tego typu są dość dobrze poznane i farmakologiczna kontrola ostrego bólu klinicznego jest dostępna i skuteczna za pomocą na przykład niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID) aż do opioidów, w zależności od typu i nasilenia tego odczucia.

[0010] Chroniczny kliniczny ból objawia się jako długotrwałe nieprawidłowości sensoryczne wynikające z występujących patologii obwodowych, takich jak rak lub chroniczne zapalenie (na przykład zapalenie stawów) lub może on być niezależny od wyzwalających go mechanizmów. Ten drugi przypadek jest nieadaptacyjny, nie dając szans na przetrwanie i bardzo często skuteczne leczenie nie jest dostępne.

[0011] Istnieje kilka przyczyn neuropatii u ludzi z dużą zmiennością symptomów i deficytów neurologicznych. Bolesne neuropatie zdefiniowane są jako zaburzenia neurologiczne charakteryzujące się uporczywym bólem i nadwrażliwością w rejonie ciała, którego unerwienie uległo uszkodzeniu, ale uszkodzenie nerwów czuciowych nie zawsze powoduje ból neuropatyczny, zwykle obserwuje się utratę czucia, a nie nadwrażliwość lub ból.

[0012] Konkretne somatosensoryczne zaburzenia nazywane są allodynią (normalnie nieszkodliwa somatosensoryczna stymulacja wywołuje nienormalne silne uczucie bólu o gwałtownym, rozchodzącym się promieniście charakterze, często trwające dłużej niż bodziec, działające jak mechanizm wyzwalający), hiperalgezją (szkodliwa stymulacja wywołuje bardziej intensywne i długotrwałe uczucie bólu), parestezją (samorzutne awersywne, ale niebolesne odczucia, opisywane jako kłucie lub mrowienie), zaburzeniami czucia (wywoływane także jako samorzutne nieprawidłowe odczucia).

EP 1 689 378 B1 [0013] Ból neuropatyczny można sklasyfikować jako obwodowy i ośrodkowy ból neuropatyczny. Obwodowy ból neuropatyczny spowodowany jest urazem lub infekcją obwodowych nerwów czuciowych, podczas gdy ośrodkowy ból neuropatyczny spowodowany jest uszkodzeniem OUN i/lub rdzenia kręgowego. Zarówno obwodowy, jak i ośrodkowy ból neuropatyczny może występować bez oczywistego początkowego uszkodzenia nerwu.

[0014] Podobną definicje przedstawia International Association for the Study of Pain (IASP, Seattle, WA, USA): obwodowy ból neuropatyczny jest inicjowany lub spowodowany pierwotną zmianą patologiczną lub dysfunkcją w obwodowym układzie nerwowym. Ośrodkowy ból neuropatyczny jest bólem inicjowanym lub spowodowanym pierwotną zmianą patologiczną lub dysfunkcją w ośrodkowym układzie nerwowym.

[0015] Obwodowym zmianami patologicznymi mogą być zmiany patologiczne nerwów obwodowych, na przykład neuropatia cukrzycowa, neuropatia spowodowana lekami, na przykład po chemioterapii, zmiany patologiczne korzeni nerwów i tylnych zwojów, na przykład neuralgia postherpetyczna albo awulsje korzeni nerwów, ból neuropatyczny towarzyszący rakowi, spowodowany uciskiem nerwów obwodowych, splotów nerwowych i korzeni nerwów, i tak dalej. Ośrodkowymi zmianami patologicznymi mogą być zmiany patologiczne spowodowane zawałem, uciskającymi guzami lub ropniami, na przykład we wzgórzu lub w pniu mózgu, lub chorobą Parkinsona albo zmiany patologiczne rdzenia kręgowego spowodowane urazem lub operacjami (Jain KK, Emerging Drugs, 2000, 5: 241-257; McQuay, 2002, European Journal of Pain 6 (Suppl. A): 11-18).

[0016] Powyższe przykłady obwodowego i ośrodkowego bólu neuropatycznego pokazują, że obwodowy i ośrodkowy ból neuropatyczny różnią się nie tylko lokalizacją anatomiczną zmiany patologicznej lub dysfunkcji, ale pokazują również, że obwodowy i ośrodkowy ból neuropatyczny można rozróżnić po ich mechanizmach (McQuay, powyżej). W konsekwencji, nie ma jasnego powiązania ani pomiędzy mechanizmem działania leku, a skutkiem działania w różnych przypadkach bólu, ani dla pojedynczych klas leków i różnych dolegliwości bólowych (Sindrup SH, Jensen TS, Pain 1999, 83:389-400).

[0017] Zwykłe środki przeciwbólowe, takie jak opioidy i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID) przynoszą niewystarczającą poprawę przy syndromach chronicznego nieprawidłowego bólu, takiego jak obwodowy i ośrodkowy ból neuropatyczny z powodu niewystarczającej skuteczności lub ograniczających efektów ubocznych. W poszukiwaniu alternatywnych sposobów leczenia dających satysfakcjonującą i przedłużoną ulgę od bólu, próbowano kortykosteroidów, blokady przewodnictwa nerwowego, glicerolu, leków przeciwdepresyjnych, środków do znieczulania miejscowego, gangliozydów i elektrostymulacji, ale użyteczne przeciwko różnym typom neuropatycznych obwodowych dolegliwości bólowych okazały się głównie leki przeciwpadaczkowe. Pewna podgrupa pacjentów z bólem neuropatycznym odpowiada na opioidy.

[0018] Ośrodkowy ból neuropatyczny jest postacią bólu neuropatycznego, który jest ,szczegónie trudny do leczenia (Yezierski and Burchiel, 2002). Z powodu zmian patologicznych w szlakach rdzeniowo-wzgórzowokorowych, w różnych neuronach rdzenia kręgowego i mózgu mogą wystąpić ektopowe wyładowania neuronów. Główną rolę w powstawaniu ośrodkowego bólu neuropatycznego odgrywa wzmożona pobudliwość w uszkodzonych obszarach ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci z bólem ośrodkowym prawie zawsze mają ból niezależny od bodźca. W przypadku urazu rdzenia kręgowego, na przykład, ból zależny od bodźca może również występować, zwykle dlatego, że obszary skóry lub wnętrzności wokół

EP 1 689 378 B1 zmian patologicznych są allodyniczne. Zatem, częściowe zmiany patologiczne w rdzeniu mogą powodować ból w większym stopniu niż całkowite zmiany patologiczne.

[0019] Istnieją inne formy odczuwanego ośrodkowego bólu neuropatycznego lub choroby związane z ośrodkowym bólem neuropatycznym. Przykłady obejmują choroby zapalne OUN, takie jak stwardnienie rozsiane, zapalenie rdzenia oraz kiła, niedokrwienie, krwotoki lub malformacje tętniczo-żylne (na przykład ból neuropatyczny po udarze) umiejscowione we wzgórzu, szlaku rdzeniowo-wzgórzowym lub projekcjach wzgórzowo-korowych oraz jamistość rdzenia (Koltzenburg, Pain 2002 - An Updated Review: Refresher Course Syllabus; IASP Press, Seattle, 2002).

[0020] Mechanizmy ośrodkowego bólu neuropatycznego są słabo poznane. W aktualnych terapiach stosuje się różne podejścia farmakologiczne, chirurgiczne, fizykalne i psychologiczne. Jednakże, dowody skuteczności wielu spośród nich są wciąż ograniczone.

[0021] Jeśli ogólną nadaktywność i niski próg aktywacji neuronów czuciowych uważa się za jeden z głównych syndromów neuropatii i odczucia bólu neuropatycznego z wyraźną allodynią mechaniczną jako najbardziej upośledzającym objawem klinicznym, wówczas wyraźne korzyści osiąga się przez selektywne zahamowanie tego zdarzenia patofizjologicznego, a nie przez ogólne hamowanie (na przykład przez znieczulanie miejscowe) wysokoprogowych szkodliwych bodźców prawidłowej nocycepcji sensorycznej. [0022] Leczenie ośrodkowego bólu neuropatycznego wymaga substancji aktywnych mających inny profil farmakologiczny niż substancje aktywne użyteczne do leczenia obwodowego bólu neuropatycznego z powodu innych mechanizmów i innego umiejscowienia pierwotnych zmian patologicznych lub dysfunkcji przy ośrodkowym i obwodowym bólu neuropatycznym. Z jednej strony, związki, które stosuje się w leczeniu obwodowego bólu neuropatycznego nie mają żadnego wpływu na ośrodkowy ból neuropatyczny, na przykład inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (Sindrup and Jensen, powyżej). Z drugiej strony, związki które leczą ośrodkowy ból neuropatyczny muszą przeniknąć barierę krew-mózg; jest to właściwość, która ogranicza liczbę związków potencjalnie użytecznych do leczenia ośrodkowego bólu neuropatycznego. Wnioskuje się, że wciąż istnieje zapotrzebowanie na nowe sposoby i nowe związki do zapobiegania, łagodzenia i/lub leczenia ośrodkowego bólu neuropatycznego.

[0023] Modele zwierzęce opracowane w celu rozróżnienia pomiędzy ośrodkowym i neuropatycznym bólem są omówione na przykład przez Tj0lsen i Hole (1997, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 130, The Pharmacology of Pain, A. Dickensen and J.M. Besson (eds.) Springer Verlag Berlin Heidelberg). Modele te są oparte na określonych doświadczalnych zmianach patologicznych, które umiejscowione są albo w ośrodkowym, albo w obwodowym układzie nerwowym zwierząt, powodując różne syndromy bólowe, jak zilustrowano poniżej.

[0024] Modelem ośrodkowego bólu neuropatycznego jest model urazu rdzenia kręgowego u szczurów opisany przez Xu i wsp. (1992, Ból 48:279-290). W tym modelu niedokrwienne uszkodzenie rdzenia kręgowego wywołuje się przez napromienianie laserem przez 5 do 20 minut, co powoduje zjawisko przypominające allodynię trwające przez kilka dni, które może być związane z dysfunkcją systemu GABAB. U niektórych zwierząt symptomy przypominające chroniczną allodynię trwały od 1 tygodnia do 1,5 miesiąca po uszkodzeniu, co stosowano jako model chronicznego bólu ośrodkowego. Allodynia zaobserwowana u szczurów z chronicznym uszkodzeniem rdzenia była podobna do bólowych symptomów u pacjentów po urazie rdzenia kręgowego lub po udarze.

EP 1 689 378 B1 [0025] Modelem obwodowego bólu neuropatycznego jest model nerwiaka (Wall i wsp., 1979, Pain 7:103113) odnerwionej tylnej łapy szczura przez przecięcie nerwu kulszowego i nerwu udowo-goleniowego, prowadzące do samookaleczenia tej tylnej łapy po stronie transsekcji nerwu, które to zachowanie nazywane jest „autotomią” i jest interpretowane jako odpowiedź na samorzutny ból lub zaburzenia czucia.

[0026] Innym modelem obwodowego bólu neuropatycznego jest model Bennetta (Bennett i Xie 1988, Pain 33:87-107, Bennett 1993, Muscle Nerve 16:1040-1048), w którym wywołuje się mononeuropatię umieszczając cztery luźno zaciśnięte ligatury wokół nerwu kulszowego wspólnego. Z powodu tej ligatury, w odpowiedzi na szkodliwe bodźce cieplne, olejek gorczyczny i bodźce mechaniczne powstaje hiperalgezja. Spowodowane urazem wyładowanie omówione jest jako czynnik przy powstawaniu hiperalgezji w tym modelu. Hovinga (Idrugs: The investigational drugs journal 2003, 6:479-485) oraz EP 1243 263 A1 opisują ocenę związku SPM 927 za pomocą modelu Bennetta.

[0027] W modelu Chunga obwodowego bólu neuropatycznego stosowano napięte ligatury nerwów rdzeniowych u szczurów, albo nerwów rdzeniowych L5 lub L5 i L6 (Kim i Chung, 1992, Pain 50:355-363), albo u naczelnych (L7). Ten model indukuje symptomy neuropatii podobne do tych z modelu Benetta. W WO 02/15922 opisano ocenę związków peptydowych za pomocą modelu Chunga.

[0028] Podsumowując, istnieją fundamentalne różnice w symptomach i leczeniu ośrodkowego i obwodowego bólu neuropatycznego. Zatem, nie można wyciągnąć żadnych bezpośrednich wniosków na temat korzystnych efektów leczenia ośrodkowego bólu neuropatycznego z danych otrzymanych w modelach obwodowego bólu neuropatycznego.

[0029] Nie donoszono o zastosowaniu związków o Wzorze (Ib) i/lub o związków Wzorze (IIb) do leczenia ośrodkowego bólu neuropatycznego. Zatem, niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania związków o Wzorze (Ib) i/lub (IIb) do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia wszystkich typów ośrodkowego bólu neuropatycznego, zwłaszcza, ale nie wyłącznie, do leczenia bólu po urazie rdzenia kręgowego.

[0030] Nieoczekiwanie, zastosowanie związków o Wzorze (Ib) i/lub (IIb), zwłaszcza (R)-2-acetamido-Nbenzylo-metoksypropionamidu (SPM 927) może spowodować zależne od dawki działanie przeciwko allodynii u szczurów z uszkodzonym rdzeniem, w tym powszechnie akceptowanym zwierzęcym modelu ośrodkowego bólu neuropatycznego, po podaniu pojedynczej dawki. Jeszcze bardziej nieoczekiwanie, zaobserwowano złagodzenie chronicznej allodynii u badanych zwierząt po długotrwałym (na przykład przez co najmniej jeden tydzień) podawaniu bez oznak powstania tolerancji. Zniesienie allodynii po zaprzestaniu podawania leku podczas chronicznego podawania SPM 927 jest szczególnie interesujące, gdyż nie obserwuje się go z innymi środkami przeciwbólowymi, które badano w tym modelu, obejmującymi morfinę (Yu i wsp. 1997a, b), gabapentynę (Hao i wsp. 2000) i analog adenozyny r-fenylizopropyloadenozynę (von Heijne i wsp. 1998). Prawdopodobną przyczyną jest skumulowany efekt powtarzanego podawania, powodujący normalizację podstawowego poziomu czułości bez oznak tolerancji. Zatem, związki według niniejszego wynalazku, zwłaszcza SPM 927, są użyteczne do leczenia bólu po urazie rdzenia kręgowego w szczególności, a ogólnie bólu neuropatycznego związanego z ośrodkowym układem nerwowym. Ponadto, związki te są odpowiednie do zmniejszania podatności pacjentów na ból po urazie rdzenia kręgowego w szczególności, a ogólnie bólu neuropatycznego związanego z ośrodkowym układem nerwowym. Wynalazek ma zastosowanie w medycynie i weterynarii.

EP 1 689 378 B1 [0031] Zatem, związek według niniejszego wynalazku użyteczny do leczenia ośrodkowego bólu neuropatycznego, korzystnie do leczenia bólu po urazie rdzenia kręgowego, określony jest ogólnym Wzorem (Ib)

R-NHC-CNH·

O ^R3

Wzór (Ib) w którym

R oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alkenyl, niższy alkinyl, aryl, arylo-niższy alkil, heterocykl, heterocyklo-niższy alkil, niższo-alkilo-heterocykl, niższy cykloalkil lub niższo-cykloalkilo-niższy alkil, i R jest niepodstawiony lub jest podstawiony co najmniej jedną grupą elektronoakceptorową i/lub grupą elektronodonorową;

R1 oznacza atom wodoru lub niższy alkil, niższy alkenyl, niższy alkinyl, arylo-niższy alkil, aryl, heterocykloniższy alkil, niższo-alkilo-heterocykl, heterocykl, niższy cykloalkil, niższo-cykloalkilo-niższy alkil, każdy niepodstawiony lub podstawiony grupą elektronodonorową i/lub grupą elektronoakceptorową; i

R2 i R3 oznaczają niezależnie atom wodoru, niższy alkil, niższy alkenyl, niższy alkinyl, arylo-niższy alkil, aryl, atom fluorowca, heterocykl, heterocyklo-niższy alkil, niższo-alkiloheterocykl, niższy cykloalkil, niższocykloalkilo-niższy alkil lub Z-Y, przy czym R2 i R3 mogą być niepodstawione lub podstawione co najmniej jedną grupą elektronoakceptorową i/lub grupą elektronodonorową;

Z oznacza O, S, S(O)a, NR4, NR'6, PR4 lub wiązanie chemiczne;

Y oznacza atom wodoru, niższy alkil, aryl, arylo-niższy alkil, niższy alkenyl, niższy alkinyl, atom fluorowca, heterocykl, heterocyklo-niższy alkil, niższy-alkiloheterocykl i Y może być niepodstawiony lub podstawiony grupą elektronodonorową i/lub grupą elektronoakceptorową, pod warunkiem, że gdy Y oznacza atom fluorowca, Z oznacza wiązanie chemiczne, albo

ZY razem wzięte oznaczają NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7 lub N⁺R5R6R7,

NR4C-R5, SCR5, NR4C-OR5, SC-OR5

O O O O

NR4NR5-C-OR6;

O

EP 1 689 378 B1

R'6 oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alkenyl lub niższy alkenyl, które mogą być niepodstawione lub podstawione grupą elektronoakceptorową i/lub grupą elektronodonorową;

R4, R5 i R6 oznaczają niezależnie atom wodoru, niższy alkil, aryl, arylo-niższy alkil, niższy alkenyl lub niższy alkinyl, przy czym R4, R5 i R6 mogą niezależnie być niepodstawione lub podstawione grupą elektronoakceptorową i/lub grupą elektronodonorową;

R7 oznacza R6 lub COOR8 lub COR8, przy czym R7 może być niepodstawiony lub podstawiony grupą elektronoakceptorową i/lub grupą elektronodonorową;

R8 oznacza atom wodoru lub niższy alkil lub arylo-niższy alkil, a grupa arylowa oraz alkilowa mogą być niepodstawione lub podstawione grupą elektronoakceptorową i/lub grupą elektronodonorową; i n oznacza 1-4;i a oznacza 1-3.

[0032] Ponadto, związek według wynalazku określony jest ogólnym Wzorem (IIb),

H H H

Ar—CH₂—N-C-C-N-C-R₁

O R3 O

Wzór (IIb) w którym

Ar oznacza aryl, zwłaszcza fenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony co najmniej jednym atomem fluorowca; R3 oznacza -CH2-Q, gdzie Q oznacza niższy alkoksyl; a R1 oznacza niższy alkil, zwłaszcza metyl.

[0033] Niniejszy wynalazek dotyczy również wytwarzania kompozycji farmaceutycznych zawierających związek o Wzorze (Ib) i/lub o związek Wzorze (IIb) użytecznych do leczenia ośrodkowego bólu neuropatycznego, korzystnie bólu po urazie rdzenia kręgowego.

[0034] Ponadto, niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek o Wzorze (Ib) i/lub o związek Wzorze (IIb) do leczenia ośrodkowego bólu neuropatycznego, korzystnie bólu po urazie rdzenia kręgowego.

[0035] Związki o Wzorze (Ia) są opisane w patencie USA nr 5378729.

[0036] Określenie "niższy alkil" stosowane samo lub w kombinacji z innymi grupami oznacza niższy alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla, zwłaszcza od 1 do 3 atomów węgla, który może być prosty lub

EP 1 689 378 B1 rozgałęziony. Te grupy obejmują metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, trzeciorzędowy butyl, amyl, heksyl, i tym podobne.

[0037] Określenie "niższy alkoksyl" oznacza niższą grupę alkoksylową zawierającą od 1 do 6 atomów węgla, zwłaszcza od 1 do 3 atomów węgla, która może być prosta lub rozgałęziona. Te grupy obejmują metoksyl, etoksyl, propoksyl, butoksyl, izobutoksyl, tert-butoksyl, pentoksyl, heksoksyl, i tym podobne.

[0038] Określenie grupy "arylo-niższy alkil" oznacza, na przykład, benzyl, fenyloetyl, fenylopropyl, fenyloizopropyl, fenylobutyl, difenylometyl, 1,1-difenyloetyl, 1,2-difenyloetyl, i tym podobne.

[0039] Termin "aryl", stosowany osobno lub w kombinacji, dotyczy grupy aromatycznej, która zawiera od 6 do 18 atomów węgla w pierścieniu i ogółem do 25 atomów węgla i obejmuje policykliczne związki aromatyczne. Te grupy arylowe mogą być monocykliczne, bicykliczne, tricykliczne lub policykliczne i są skondensowanymi pierścieniami. Stosowane tutaj określenie policykliczny związek aromatyczny oznacza układy bicyklicznych i tricyklicznych skondensowanych pierścieni aromatycznych, zawierające od 10-18 atomów węgla w pierścieniu i ogółem do 25 atomów węgla. Grupa arylowa obejmuje fenyl oraz policykliczne węglowodory aromatyczne, na przykład naftyl, antracenyl, fenantrenyl, azulenyl, i tym podobne. Grupa arylowa obejmuje również grupy takie jak ferrocenyl.

[0040] Określenie "niższy alkenyl" oznacza grupę alkenylową zawierającą od 2 do 6 atomów węgla i co najmniej jedno podwójne wiązanie. Grupy te mogą mieć łańcuchy proste lub rozgałęzione i mogą być w postaci Z lub E. Takie grupy obejmują winyl, propenyl, 1- butenyl, izobutenyl, 2-butenyl, 1-pentenyl, (Z)-2pentenyl, (E)-2-pentenyl, (Z)-4-metylo-2-pentenyl, (E)-4-metylo-2-pentenyl, pentadienyl, na przykład, 1, 3 lub 2,4-pentadienyl, i tym podobne.

[0041] Określenie "niższy alkinyl" oznacza grupę alkinylową zawierającą od 2 do 6 atomów węgla, która może mieć łańcuch prosty, jak również rozgałęziony. Określenie to obejmuje grupy takie jak etynyl, propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-metylo-1-pentynyl, 3-pentynyl, 1-heksynyl, 2heksynyl, 3-heksynyl, i tym podobne.

[0042] Określenie "niższy cykloalkil" stosowane osobno lub w kombinacji oznacza grupę cykloalkilową zawierającą od 3 do 18 atomów węgla w pierścieniu i ogółem do 25 atomów węgla. Grupy cykloalkilowe mogą być monocykliczne, bicykliczne, tricykliczne lub policykliczne, a pierścienie są skondensowane. Cykloalkil może być całkowicie nasycony lub częściowo nasycony. Przykłady obejmują cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl, cykloheksenyl, cyklopentenyl, cyklooktenyl, cykloheptenyl, dekalinyl, hydroindanyl, indanyl, fenchyl, pinenyl, adamantyl, i tym podobne. Cykloalkil obejmuje postaci cis oraz trans. Grupy cykloalkilowe mogą być niepodstawione lub mono lub polipodstawione grupami elektronoakceptorowymi i/lub elektronodonorowymi jak opisano poniżej. Ponadto, podstawniki mogą być zarówno w pozycji endo, jak i egzo, w bicyklicznych systemach mostkowych.

[0043] Określenie "grupa elektronoakceptorowa i elektronodonorowa" dotyczy zdolności podstawnika do, odpowiednio, wyciągania lub oddawania elektronów, w stosunku do atomu wodoru, jeśli atom wodoru zajmował tę samą pozycję w cząsteczce. Te określenia są dobrze znane specjalistom w technice i omówione są w Advanced Organic Chemistry, przez J. March, John Wiley and Sons, New York, NY, pp.1618 (1985), a zawarte tam omówienie włącza się tutaj na zasadzie odniesienia. Grupy elektronoakceptorowe obejmują atomy fluorowca, obejmujące brom, fluor, chlor, jod, i tym podobne; grupę nitrową, grupę karboksylową, niższy alkenyl, niższy alkinyl, formyl, grupę karboksyamidową, aryl, czwartorzędową grupę

EP 1 689 378 B1 amoniową, fluorowco-alkil, taki jak trifluorometyl, arylo-niższy alkanoil, karboalkoksyl i tym podobne. Grupy elektronodonorowe obejmują takie grupy jak hydroksyl, niższy alkoksyl, obejmujący metoksyl, etoksyl i tym podobne; niższy alkil, taki jak metyl, etyl, i tym podobne; grupę aminową, grupę niższo-alkiloaminową, grupę di(niższo-alkilo)aminową, grupę aryloksylową, taką jak grupa fenoksylowa, grupę merkapto, grupę niższoalkilotio, grupę niższo-alkilomerkapto, grupę disulfido(niższo-alkiloditio) i tym podobne. Dla specjalisty wtej dziedzinie techniki jest jasne, że niektóre z wymienionych powyżej podstawników można uważać za elektronodonorowe albo za elektronoakceptorowe w różnych warunkach chemicznych. Ponadto, niniejszy wynalazek uwzględnia dowolną kombinację podstawników wybranych spośród wymienionych powyżej grup. [0044] Termin "atom fluorowca" obejmuje fluor, chlor, brom, jod i tym podobne.

[0045] Termin "acyl" obejmuje niższy alkanoil zawierający od 1 do 6 atomów węgla, który może mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony. Grupy te obejmują, na przykład, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, trzeciorzędowy butyryl, pentanoil i heksanoil.

[0046] Stosowany tutaj heterocykliczny podstawnik zawiera w pierścieniu co najmniej jeden atom siarki, azotu lub tlenu, ale może również zawierać jeden lub kilka tych atomów w pierścieniu. Podstawniki heterocykliczne uwzględnione w niniejszym wynalazku obejmują związki heteroaromatyczne oraz nasycone i częściowo nasycone związki heterocykliczne. Te związki heterocykliczne mogą być monocykliczne, bicykliczne, tricykliczne lub policykliczne i są skondensowanymi pierścieniami. Mogą one zawierać do 18 atomów w pierścieniu, ogółem do 17 atomów węgla w pierścieniu i do 25 atomów węgla ogółem. Związki heterocykliczne w zamierzeniu mają obejmować tak zwane związki benzoheterocykliczne. Przykładowe związki heterocykliczne obejmują furyl, tienyl, pirazolil, pirolil, metylopirolil, imidazolil, indolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, izoksazolil, piperydyl, pirolinyl, piperazynyl, chinolil, triazolil, tetrazolil, izochinolil, benzofuryl, benzotienyl, morfolinyl, benzoksazolil, tetrahydrofuryl, piranyl, indazolil, purynyl, indolinyl, pirazolidynyl, imidazolinyl, imidazolidynyl, pirolidynyl, furazanyl, N-metyloindolil, metylofuryl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, pirydyl, grupę epoksy, grupę azyrydyno, oksetanyl, azetydynyl, N-tlenki związków heterocyklicznych zawierających azot, takie jak N-tlenki pirydylu, pirazynylu, pirymidynylu, i tym podobne. Grupy heterocykliczne mogą być niepodstawione lub mono- albo poli-podstawione grupami elektronoakceptorowymi i/lub elektronodonorowymi.

[0047] Korzystnymi związkami heterocyklicznymi są tienyl, furyl, pirolil, benzofuryl, benzotienyl, indolil, metylopirolil, morfolinyl, pirydyl, pirazynyl, imidazolil, pirymidynyl oraz pirydazynyl. Korzystnym związkiem heterocyklicznym jest 5 lub 6-członowy związek heterocykliczny. Szczególnie korzystnym związkiem heterocyklicznym jest furyl, pirydyl, pirazynyl, imidazolil, pirymidynyl oraz pirydazynyl. Najbardziej korzystnymi związkami heterocyklicznymi są furyl i pirydyl.

[0048] Korzystnymi związkami są te, w których n oznacza 1, ale di (n=2), tri (n=3) oraz tetrapeptydy (n=4) są również objęte zakresem wynalazku.

[0049] Korzystnym znaczeniem R jest arylo-niższy alkil, zwłaszcza benzyl, zwłaszcza taki, którego pierścień fenylowy jest niepodstawiony lub podstawiony grupami elektronodonorowymi lub grupami elektronoakceptorowymi, takimi jak atom fluorowca (na przykład, F).

[0050] Korzystnym R1 jest H lub niższy alkil. Najbardziej korzystną grupą R1 jest metyl.

[0051] Korzystnymi podstawnikami elektronodonorowymi i/lub podstawnikami elektronoakceptorowymi są: atom fluorowca, grupa nitrowa, alkanoil, formyl, aryloalkanoil, aryloil, karboksyl, karboalkoksyl, grupa

EP 1 689 378 B1 karboksyamidowa, grupa cyjanowa, sulfonyl, grupa sulfotlenkowa, grupa heterocykliczna, guanidyna, czwartorzędowy kation amoniowy, niższy alkenyl, niższy alkinyl, sole sulfonowe, hydroksyl, niższy alkoksyl, niższy alkil, grupa aminowa, grupa niższo-alkilaminowa, grupa di(niższo-alkilo)aminowa, amino-niższy alkil, grupa merkapto, merkaptoalkil, grupa alkilotio oraz grupa alkiloditio. Termin "sulfid" obejmuje grupę merkapto, merkapto-alkil oraz grupę alkilotio, natomiast termin disulfid obejmuje grupę alkiloditio. Szczególnie korzystnymi grupami elektronodonorowymi i/lub grupami elektronoakceptorowymi są atom fluorowca oraz niższy alkoksyl, najbardziej korzystne są atom fluoru oraz grupa metoksylowa. Te korzystne podstawniki mogą być podstawione w każdym ze zdefiniowanych tutaj podstawników R, R1, R2, R3, R4, R5 R6, R'6, R7, R8 i/lubR50.

[0052] Grupy ZY reprezentujące R2 i R3 obejmują grupę hydroksylową, grupę alkoksylową, taką jak grupa metoksylowa, grupa etoksylowa; grupę aryloksylową, taką jak grupa fenoksylowa; grupę tioalkoksylową, taką jak grupa tiometoksylowa, grupa tioetoksylowa; grupę tioaryloksylową, taką jak grupa tiofenoksylowa; grupę aminową; grupę alkiloaminową, taką jak grupa metyloaminowa, grupa etyloaminowa; grupę aryloaminową, taką jak grupa anilinowa; grupę niższo-dialkilaminową, taką jak, grupa dimetylaminowa; sól trialkiloamoniową, grupę hydrazynową; grupę alkilohydrazynową i arylohydrazynową, taką jak grupa Nmetylohydrazynowa, grupa N-fenylohydrazynowa, grupa karboalkoksyhydrazynowa, grupa aralkoksykarbonylohydrazynowa, grupa aryloksykarbonylohydrazynowa; grupę hydroksyloaminową, taką jak grupa Nhydroksyloaminowa (-NH-OH), grupę niższo-alkoksyloaminową [(NHOR18), gdzie R18 oznacza niższy alkil], grupę N-niższo-alkilo-hydroksyloaminową [(NR18)OH, gdzie R18 oznacza niższy alkil], grupę N-niższo-alkiloO-niższo-alkilohydroksyloaminową, [to jest N(R18)OR19, gdzie R18 i R19 oznaczają niezależnie niższy alkil] oraz grupę o-hydroksyloaminową (-O-NH2); grupę alkiloamidową, taką jak grupa acetamidowa; grupę trifluoroacetamidową; grupę niższo-alkoksyloaminową, (na przykład, NH(OCH3); oraz grupę heterocykloaminową, taką jak grupa pirazoiloaminowa.

[0053] Korzystnymi heterocyklicznymi grupami reprezentującymi R2 i R3 są monocykliczne 5- lub 6członowe heterocykliczne grupy o wzorze:

<img file="PL1689378T3_D0001.tif" />

A· ^R50

<img file="PL1689378T3_D0002.tif" />

(CH)

<img file="PL1689378T3_D0003.tif" />

lub te odpowiadające, częściowo lub całkowicie nasycone ich postaci, w których n oznacza 0 lub 1; i

R50 oznacza H lub grupę elektronoakceptorową lub grupę elektronodonorową;

A, E, L, J oraz G oznaczają niezależnie CH lub heteroatom wybrany z grupy obejmującej N, O, S;

przy czym, gdy n oznacza 0, G oznacza CH lub heteroatom wybrany z grupy obejmującej NH, O oraz S i jednocześnie co najmniej dwa spośród A, E, L, J oraz G oznaczają heteroatomy.

EP 1 689 378 B1 [0054] Gdy n oznacza 0, powyższą heteroaromatyczną grupę stanowi pięcioczłonowy pierścień, natomiast gdy jeśli n oznacza 1, tę heterocykliczną grupę stanowi sześcioczłonowa monocykliczna grupa heterocykliczna. Korzystnymi heterocyklicznymi grupami są te spośród wymienionych powyżej związków heterocyklicznych, które są monocykliczne.

[0055] Jeśli opisany powyżej pierścień zawiera atom azotu w pierścieniu, wtedy postaci N-tlenkowe są również objęte zakresem wynalazku.

[0056] Gdy R2 lub R3 oznacza związek heterocykliczny o powyższym wzorze, może on być związany z łańcuchem głównym przez atom węgla w pierścieniu. Gdy n oznacza 0, R2 oraz R3 mogą dodatkowo być związane z łańcuchem głównym przez atom azotu w pierścieniu.

[0057] Innymi korzystnymi grupami R2 i R3 są atom wodoru, aryl, na przykład fenyl, aryloalkil, na przykład benzyl, oraz alkil.

[0058] Należy rozumieć, że korzystne grupy R2 i R3 mogą być niepodstawione lub podstawione grupami elektronodonorowymi i/lub grupami elektronoakceptorowymi. Korzystnie R2 i R3 oznaczają niezależnie atom wodoru, niższy alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony grupą elektronoakceptorową i/lub grupą elektronodonorową, taki jak niższy alkoksyl (na przykład, metoksyl, etoksyl, i tym podobne), grupa Nhydroksyloaminowa, grupa N-niższo-alkilohydroksyaminowa, grupa N-niższo-alkilo-O-niższyalkil oraz grupa alkilohydroksyaminowa.

[0059] Korzystnie jeden z R2 i R3 oznacza atom wodoru.

[0060] Korzystnie n oznacza jeden.

[0061] Bardziej korzystnie n=1 i jeden z R2 i R3 oznacza atom wodoru. Szczególnie korzystnie w tym wykonaniu, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza niższy alkil lub ZY;

Z oznacza O, NR4 lub PR4;

Y oznacza atom wodoru lub niższy alkil;

ZY oznacza NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7,

NR4C-R5 lub NR4C-OR5.

OO [0062] W innym szczególnie korzystnym wykonaniu n=1, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza niższy alkil, który może być podstawiony lub niepodstawiony grupą elektronodonorową lub elektronoakceptorową, NR4OR5 lub ONR4R7.

[0063] W jeszcze innym, szczególnie korzystnym wykonaniu, n = 1, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza niższy alkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony grupą hydroksy lub niższą grupą alkoksy, NR4OR5 lub ONR4R7, przy czym R4, R5 i R7 oznaczają niezależnie atom wodoru lub niższy alkil, R oznacza aryloniższy alkil, która to grupa arylowa może być niepodstawiona lub podstawiona grupą elektronoakceptorową, a R1 oznacza niższy alkil. Wtym wykonaniu najkorzystniej aryl oznacza fenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony atomem fluorowca.

[0064] Korzystnie R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, która jest niepodstawiona lub podstawiona co najmniej grupą elektronodonorową lub elektronoakceptorową lub ZY. W

EP 1 689 378 B1 tym korzystnym wykonaniu, bardziej korzystnie R3 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, taką jak metyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony grupą elektronodonorową, lub NR4OR5 lub ONR4R7, przy czym R4, R5 i R7 oznaczają niezależnie atom wodoru lub niższy alkil. Korzystnie grupą elektronodonorową jest niższy alkoksyl, a zwłaszcza metoksyl lub etoksyl.

[0065] Korzystnie R2i R3 oznaczają niezależnie atom wodoru, niższy alkil lub ZY;

Z oznacza O, NR4 lub PR4;

Y oznacza atom wodoru lub niższy alkil albo

ZY oznacza NR4R5R7, NR4OR5, ONR4R7,

NR4C-R5 lub NR4C-OR5.

OO [0066] Również korzystnie R oznacza arylo-niższy alkil. Najbardziej korzystnym arylem dla R jest fenyl. Najbardziej korzystną grupą R jest benzyl. W korzystnym wykonaniu grupa arylowa może być niepodstawiona lub podstawiona grupą elektronodonorową lub elektronoakceptorową. Jeśli pierścień arylowy w R jest podstawiony, najbardziej korzystnie jest on podstawiony grupą elektronoakceptorową, zwłaszcza przy pierścieniu arylowym. Najbardziej korzystną grupą elektronoakceptorową dla R jest atom fluorowca, zwłaszcza atom fluoru.

[0067] Korzystnym R1 jest niższy alkil, zwłaszcza metyl.

[0068] Bardziej korzystnie R oznacza arylo-niższy alkil, a R1 oznacza niższy alkil.

[0069] Kolejnymi korzystnymi związkami są związki o Wzorze (Ib), w którym n oznacza 1;

R2 oznacza atom wodoru;

R3 oznacza atom wodoru, grupę niższy alkil, zwłaszcza metyl, który jest podstawiony grupą elektronodonorową lub elektronoakceptorową albo ZY;

R oznacza aryl, arylo-niższy alkil, taki jak benzyl, przy czym grupa arylowa jest niepodstawiona lub podstawiona grupą elektronodonorową lub elektronoakceptorową, a R1 oznacza niższy alkil. W tym wykonaniu, bardziej korzystnie R3 oznacza atom wodoru, grupę niższy alkil, zwłaszcza metyl, który może być podstawiony grupą elektronodonorową, taką jak niższy alkoksyl, (na przykład metoksyl, etoksyl i tym podobne), NR4OR5 lub ONR4R7, przy czym te grupy zdefiniowano powyżej.

[0070] Najbardziej korzystnymi stosowanymi związkami są związki o Wzorze (IIb):

H H H

Ar—CH₂—N-C-C-N-C-R₁

O R3 O

Wzór (IIb)

EP 1 689 378 B1 w którym

Ar oznacza aryl, zwłaszcza fenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony co najmniej jedną grupą elektronodonorową lub grupą elektronoakceptorową, zwłaszcza atomem fluorowca,

R1 oznacza niższy alkil, zwłaszcza zawierający 1-3 atomy węgla; a

R3 odpowiada przedstawionej tutaj definicji, ale oznacza zwłaszcza atom wodoru, niższyalkil, który jest niepodstawiony lub podstawiony by co najmniej grupą elektronodonorową lub grupą elektronoakceptorową albo ZY. Jeszcze bardziej korzystnie R3 oznacza, w tym wykonaniu, atom wodoru, grupę alkilową, która jest niepodstawiona lub podstawiona grupą elektronodonorową, NR4OR5 lub ONR4R7. Najbardziej korzystnie R3 oznacza CH2-Q, przy czym Q oznacza niższą grupę alkoksylową, zwłaszcza zawierającą 1-3 atomy węgla; NR4OR5 lub ONR4R7, przy czym R4 oznacza atom wodoru lub alkil zawierający 1-3 atomy węgla, R5 oznacza atom wodoru lub alkil zawierający 1-3 atomy węgla, a R7 oznacza atom wodoru lub alkil zawierający 1-3 atomy węgla.

[0071] Najbardziej korzystnie R1 oznacza CH3. Najbardziej korzystnie R3 oznacza CH2-Q, przy czym Q oznacza grupę metoksylową. Najbardziej korzystnym arylem jest fenyl. Najbardziej korzystnym atomem fluorowca jest atom fluoru. Najbardziej korzystny związek obejmuje:

(R)-2-acetamido-N-benzylo-3-metoksy-propionamid,

O-metylo-N-acetylo-D-seryno-m-fluorobenzylo-amid;

O-metylo-N-acetylo-D-seryno-p-fluorobenzylo-amid;

N-acetylo-D-fenyloglicynobenzyloamid;

benzyloamid kwasu D-1,2-(N,O-dimetylohydroksyloamino)-2-acetamidooctowego;

benzyloamid kwasu D-1,2-(O-metylohydroksyloamino)-2-acetamidooctowego.

[0072] Należy rozumieć, że różne kombinacje i permutacje opisanych tutaj grup Markush'a R1, R2, R3, R oraz n są objęte zakresem niniejszego wynalazku. Ponadto, niniejszy wynalazek obejmuje również związki i kompozycje, które zawierają jeden lub więcej elementów każdego grupowania Markush'a R1, R2, R3, n i R oraz ich różne kombinacje. Zatem, niniejszy wynalazek uwzględnia, że, na przykład, R1 może być jednym lub więcej spośród podstawników wymienionych powyżej w kombinacji z dowolnym i wszystkimi podstawnikami R2, R3i R w odniesieniu do każdej wartości n.

[0073] Związki stosowane w niniejszym wynalazku mogą zawierać jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla i mogą występować w postaciach racemicznych i optycznie aktywnych. Konfiguracja wokół każdego asymetrycznego atomu węgla może być albo postacią D, albo postacią L. Jest rzeczą powszechnie znaną w technice, że konfiguracja wokół chiralnych atomów węgla może również być opisana jako R lub S w systemie nomenklaturowym Cahna-Preloga-Ingolda. Wszystkie spośród różnych konfiguracji wokół każdego asymetrycznego atomu węgla, obejmujące różne enancjomery i diastereoizomery, a także racemiczne mieszaniny i mieszaniny enancjomerów, diastereoizomerów lub obu tych postaci są uwzględnione w niniejszym wynalazku.

EP 1 689 378 B1 [0074] W łańcuchu głównym istnieje asymetria przy atomie węgla, do którego przyłączone są grupy R2 i R3. Gdy n oznacza 1, związki według niniejszego wynalazku określone są wzorem

R2 O

I h II

R—NH—C-C-N-C-R₁

O R3

Wzór (III) w którym R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R'6, R7, R8, R50, Z oraz Y mają znaczenie określone uprzednio.

[0075] Stosowany tutaj termin „konfiguracja” dotyczy konfiguracji wokół atomu węgla, do którego przyłączone są R2 i R3, chociaż w cząsteczce mogą być obecne inne centra chiralne. Zatem, w odniesieniu do konkretnej konfiguracji, takiej jak D lub L, należy rozumieć, że oznacza ona stereoizomer D lub L przy atomie węgla, do którego przyłączone są R2 i R3. Jednakże, obejmuje on również wszystkie możliwe enancjomery i diastereoizomery przy innych centrach chiralnych, jeśli występują w związku.

[0076] Związki według niniejszego wynalazku obejmują wszystkie optyczne izomery, to jest związki według niniejszego wynalazku są albo L-stereoizomerami, albo D-stereoizomerami (przy atomie węgla, do którego przyłączone są R2 i R3). Obecność tych stereoizomerów można stwierdzić w mieszaninach stereoizomeru L i stereoizomeru D, na przykład w mieszaninach racemicznych. Korzystny jest stereoizomer D.

[0077] Bardziej korzystny jest związek o Wzorze (III) o konfiguracji R, korzystnie zasadniczo enancjomerycznie czysty, w którym podstawnik R oznacza benzyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony co najmniej jednym atomem fluorowca, w którym R3 oznacza CH2-Q, gdzie Q oznacza niższą grupę alkoksylową zawierającą 1-3 atomy węgla, a R1 oznacza metyl. Korzystnie R oznacza niepodstawiony benzyl lub benzyl podstawiony co najmniej jednym atomem fluorowca, którym jest atom fluoru.

[0078] W zależności od podstawników, związki według wynalazku mogą tworzyć także sole addycyjne. Wszystkie te postaci są objęte zakresem niniejszego wynalazku, w tym mieszaniny postaci stereoizomerycznych.

[0079] Wytwarzanie stosowanych związków opisano w patentach USA nr nr 5378729 i 5773475.

[0080] Związki stosowane w niniejszym wynalazku są użyteczne jako takie, jak przedstawione Wzorami (Ib) i/lub (IIb), i mogą być stosowane w postaci soli ze względu na swój zasadowy charakter przez obecność wolnej grupy aminowej. Zatem, związki o Wzorach (Ib) i/lub (IIb) tworzą sole z wieloma różnymi kwasami, nieorganicznymi i organicznymi, obejmującymi farmaceutycznie dopuszczalne kwasy. Sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami są oczywiście użyteczne do wytwarzania preparatów, tam gdzie zwiększona rozpuszczalność w wodzie jest najbardziej korzystna.

[0081] Te farmaceutycznie dopuszczalne sole mają również skuteczność terapeutyczną. Te sole obejmują sole kwasów organicznych, takich jak chlorowodorowy, jodowodorowy, bromowodorowy, fosforowy, metafosforowy, azotowy i siarkowy, a także kwasów organicznych, takich jak winowy, octowy, cytrynowy, jabłkowy, benzoesowy, nadchlorowy, glikolowy, glukonowy, bursztynowy, arylosulfonowy (na przykład ptoluenosulfonowy, benzenosulfonowy), fosforowy, malonowy, i tym podobne.

EP 1 689 378 B1 [0082] Kompozycję farmaceutyczną według niniejszego wynalazku można stosować do zapobiegania, łagodzenia i/lub leczenia choroby lub stanu opisanego powyżej u ssaków, w tym człowieka, przez podawanie co najmniej jednego związku o Wzorze (Ib) i/lub (IIb).

[0083] Korzystnie związek stosowany w niniejszym wynalazku stosuje się w terapeutycznie skutecznych ilościach.

[0084] Lekarz określi dawkę środków terapeutycznych według wynalazku, która będzie najbardziej odpowiednia i będzie się ona zmieniać w zależności od sposobu podawania i konkretnego wybranego związku, a ponadto, będzie się ona różnić w zależności od pacjenta, wieku pacjenta, typu leczonej choroby. Zwykle rozpocznie on leczenie od małych dawek, znacznie mniejszych niż dawka optymalna związku, a następnie zwiększy dawkę, przyrostowo, o niewielkie ilości, aż do uzyskania optymalnego efektu w danych okolicznościach. Gdy kompozycję podaje się doustnie, potrzebne będą większe ilości składnika aktywnego, aby uzyskać taki sam efekt, jaki uzyskuje się przy mniejszej ilości podanej pozajelitowo. Związki są użyteczne tak samo jak porównywalne środki terapeutyczne i poziom dawki jest tego samego rzędu, co stosowany zwykle w przypadku tych innych środków terapeutycznych.

[0085] Stosowane tu związki można podawać w ilościach w zakresie od około 1 mg do około 100 mg na kilogram masy ciała dziennie. Ten sposób dawkowania może być dostosowany przez lekarza w celu zapewnienia optymalnej odpowiedzi terapeutycznej.

[0086] Pacjenci, którzy tego potrzebują, mogą być leczeni dawkami leku według niniejszego wynalazku wynoszącymi co najmniej 50 mg/dzień, korzystnie co najmniej 200 mg/dzień, bardziej korzystnie co najmniej 300 mg/dzień, a najbardziej korzystnie co najmniej 400 mg/dzień. Ogólnie, pacjent, który tego potrzebuje, może być leczony dawkami wynoszącymi maksymalnie 6 g/dzień, bardziej korzystnie maksymalnie 1 g/dzień, a najbardziej korzystnie maksymalnie 600 mg/dzień. Jednakże, w niektórych przypadkach, mogą być potrzebne wyższe lub niższe dawki.

[0087] Dawki dzienne można zwiększać, aż do osiągnięcia ustalonej wcześniej dawki, którą utrzymuje się podczas dalszego leczenia.

[0088] Można podawać kilka dawek dziennie, a dawka może być proporcjonalnie zmniejszona zgodnie z wymaganiami sytuacji terapeutycznej. Na przykład, można podawać trzy dawki dziennie, korzystnie dwie dawki dziennie. Bardziej korzystne jest podawanie jednej dawki dziennie.

[0089] Można podawać ilość związków według niniejszego wynalazku, która powoduje stężenie w osoczu od 0,1 do 15 μg/ml (minimum) i od 5 do 18,5 μg/ml (pik), obliczone jako średnia w stosunku do wielu leczonych pacjentów.

[0090] Związki o Wzorach (Ib) i/lub(IIb) można podawać w dogodny sposób, na przykład doustnie, dożylnie (tych, które są rozpuszczalne w wodzie), domięśniowo, dokanałowo oraz podskórnie. Korzystne jest podawanie doustne i/lubdożylne.

[0091] Kompozycję farmaceutyczną według niniejszego wynalazku można wytworzyć do sposobu leczenia opisanego powyżej, w szczególności do leczenia dawkami opisanymi powyżej, w celu osiągnięcia stężenia w osoczu opisanego powyżej, do podawania przez okresy i/lub podawania sposobami wyszczególnionymi w wykonaniach niniejszego wynalazku opisanych powyżej.

[0092] Związek według niniejszego wynalazku oraz dodatkowy składnik aktywny można podawać razem, to jest jako pojedynczą postać użytkową, lub oddzielnie, to jest w oddzielnych postaciach użytkowych. Zatem,

EP 1 689 378 B1 kompozycja farmaceutyczna według niniejszego wynalazku może obejmować związek według niniejszego wynalazku zdefiniowany powyżej i może ponadto obejmować dodatkowy składnik aktywny do zapobiegania, łagodzenia i/lub leczenia ośrodkowego bólu neuropatycznego. Kompozycja farmaceutyczna może obejmować pojedynczą postać użytkową i może obejmować oddzielne postaci użytkowe, obejmujące pierwszą kompozycję obejmującą związek według niniejszego wynalazku zdefiniowany powyżej oraz drugą kompozycję obejmującą dodatkowy składnik aktywny.

[0093] Związki o Wzorach (Ib) i/lub (IIb) można podawać doustnie, na przykład z obojętnym rozcieńczalnikiem lub przyswajalnym jadalnym nośnikiem, mogą one być zamknięte w żelatynowych kapsułkach o twardych lub miękkich powłokach, mogą one być sprasowane w tabletki lub mogą być włączone bezpośrednio do diety. W celu doustnego podawania terapeutycznego, związek aktywny o Wzorze (Ib) i/lub (IIb) można łączyć z substancjami pomocniczymi i stosować w postaci tabletek do połykania, tabletek podpoliczkowych, kołaczyków, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, opłatków, i tym podobnych. Takie kompozycje i preparaty powinny zawierać co najmniej 1% składnika aktywnego o Wzorze (Ib) i/lub (IIb). Procentowość kompozycji i preparatów może, oczywiście, być zróżnicowana i dogodnie jest w zakresie od około 5 do 80% masy jednostki. Ilość związku aktywnego o Wzorze (Ib) i/lub (IIb) w tych terapeutycznie użytecznych kompozycjach jest taka, aby uzyskać odpowiednią dawkę. Korzystne kompozycje lub preparaty według niniejszego wynalazku zawierają od około 10 mg do około 6 g związku aktywnego w Wzorze (Ib) i/lub (IIb).

[0094] Tabletki, kołaczyki, pigułki, kapsułki, i tym podobne mogą również zawierać następujące składniki: substancję wiążącą, taką jak guma tragakant, guma arabska, skrobia kukurydziana lub żelatyna; substancje pomocnicze, takie jak fosforan(V) wapnia; substancje ułatwiające rozpad, takie jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, kwas alginowy, i tym podobne; środek poślizgowy, taki jak stearynian magnezu; oraz środek słodzący, taki jak sacharoza, laktoza lub sacharyna lub środek smakowo-zapachowy, taki jak mięta pieprzowa, olejek wintergrinowy lub aromat wiśniowy. Gdy postać użytkowa jest kapsułką, może zawierać, oprócz substancji wymienionych powyżej typów, ciekły nośnik.

[0095] Różne inne substancje mogą być obecne jako powłoki lub w celu innego zmodyfikowania fizycznej postaci dawki jednostkowej. Na przykład, tabletki, pigułki oraz kapsułki mogą być powlekane szelakiem, cukrem lub obydwoma. Syrop lub eliksir może zawierać związek aktywny, sacharozę jako środek słodzący, metylo- i propylo-parabeny jako konserwanty, barwnik i środek smakowo zapachowy, taki jak aromat wiśniowy lub pomarańczowy. Oczywiście, każda substancja stosowana do wytwarzania każdej postaci użytkowej powinna być farmaceutycznie czysta i zasadniczo nietoksyczna w zastosowanych ilościach. Ponadto, związek aktywny można włączyć do preparatów i formulacji o przedłużonym uwalnianiu. Uwzględnione są na przykład postaci użytkowe o przedłużonym uwalnianiu, w których składnik aktywny jest związany z żywicą jonowymienną, i ewentualnie, może być powleczony powłoką stanowiącą barierę dyfuzyjną w celu zmodyfikowania właściwości uwalniania tej żywicy.

[0096] Związek aktywny można również podawać pozajelitowo lub dootrzewnowo. Można również wytworzyć dyspersje w glicerolu, cieczy, poli(glikolach etylenowych) oraz ich mieszaninach i w olejach. W normalnych warunkach przechowywania i stosowania, preparaty te zawierają konserwant, w celu zapobiegnięcia namnażaniu mikroorganizmów.

EP 1 689 378 B1 [0097] Postacie farmaceutyczne odpowiednie do wstrzykiwania obejmują sterylne wodne roztwory (w przypadku rozpuszczalności w wodzie) lub dyspersje i sterylne proszki do wytworzenia bezpośrednio przed użyciem sterylnych roztworów lub dyspersji do wstrzykiwania. We wszystkich przypadkach ta postać musi być sterylna i musi być ciekła w stopniu umożliwiającym jej łatwe wstrzyknięcie za pomocą strzykawki. Musi ona być stabilna w warunkach produkcji i przechowywania i musi być zabezpieczona przed zanieczyszczeniem pochodzącym od mikroorganizmów, takich jak bakterie i grzyby. Nośnikiem może być rozpuszczalnik lub medium dyspergujące obejmujące, na przykład, wodę, etanol, poliol (np. glicerol, glikol propylenowy i ciekły poli(glikol etylenowy), i tym podobne), ich odpowiednie mieszaniny i oleje roślinne. Odpowiednią płynność można utrzymać, na przykład, przez użycie powłoki, takiej jak lecytyna, przez zachowanie odpowiedniego rozmiaru cząstek w przypadku dyspersji oraz przez zastosowanie surfaktantów. Zapobieganie działaniu mikroorganizmów można uzyskać za pomocą różnych przeciwbakteryjnych i grzybobójczych środków, na przykład parabenów, chlorobutanolu, fenolu, kwasu sorbinowego, timerosalu, i tym podobnych. W wielu przypadkach, korzystne będzie włączenie środków izotonicznych, na przykład cukrów lub chlorku sodu. Przedłużoną absorpcję kompozycji do wstrzykiwania można uzyskać przez zastosowanie w kompozycjach środków opóźniających obsorpcję, na przykład monostearynianu glinu i żelatyny.

[0098] Sterylne roztwory do wstrzykiwania wytwarza się łącząc związek aktywny w wymaganej ilości z odpowiednim rozpuszczalnikiem, w razie potrzeby z różnymi innymi składnikami, wymienionymi powyżej, a następnie sterylizację przez filtrację. Zwykle, dyspersje wytwarza się przez połączenie różnych składników aktywnych ze sterylnym nośnikiem, który obejmuje podstawowe podłoże dyspergujące i inne wymagane składniki spośród wymienionych powyżej. W przypadku sterylnych proszków do przygotowywania sterylnych preparatów do wstrzykiwania, korzystnymi sposobami wytwarzania są suszenie próżniowe i suszenie sublimacyjne plus dowolny dodatkowy pożądany składnik z uprzednio wyjałowionego przez filtrację roztworu.

[0099] Stosowane tutaj określenie „farmaceutycznie dopuszczalny nośnik” obejmuje dowolny nośnik i wszystkie rozpuszczalniki, media dyspergujące, powłoki, środek przeciwbakteryjny i grzybobójczy, środki izotoniczne i opóźniające absorpcję dla farmaceutycznych substancji aktywnych znane w technice. Poza przypadkami, w których jakiś konwencjonalny nośnik lub środek jest niekompatybilny ze składnikiem aktywnym, jego zastosowanie w kompozycjach farmaceutycznych jest uwzględnione. Do kompozycji można również włączyć uzupełniające składniki aktywne.

[0100] Szczególnie korzystne jest formułowanie kompozycji pozajelitowych w postaci dawki jednostkowej lub łatwej do podawania i jednorodnej dawki. Dawka jednostkowa oznacza tutaj fizycznie oddzielne jednostki przygotowane jako dawki jednostkowe dla poddawanego leczeniu pacjenta będącego ssakiem; każda jednostka zawiera określoną z góry ilość substancji aktywnej, obliczoną tak, żeby wytworzyć pożądany efekt terapeutyczny w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Specyfikacje dla nowych postaci użytkowych według wynalazku są podyktowane i bezpośrednio zależne od (a) unikalnej charakterystyki substancji aktywnej oraz konkretnego efektu terapeutycznego, który ma być osiągnięty, oraz (b) ograniczeń w technice sporządzania mieszanek, takich jak substancja aktywna do leczenia choroby u żyjącego pacjenta z przypadłością, która szkodzi zdrowiu, co opisano tutaj szczegółowo.

EP 1 689 378 B1 [0101] Główny składnik aktywny miesza się dla dogodnego i skutecznego podawania w skutecznych ilościach z odpowiednim farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, tworząc postać dawkowania, jak opisano powyżej. Dawka jednostkowa może, na przykład, zawierać główny składnik aktywny w ilościach w zakresie od około 10 mg do około 6 g. Przy wyrażeniu w proporcjach, związek aktywny jest zwykle obecny w ilości od około 1 do około 750 mg/ml nośnika. W przypadku kompozycji zawierających uzupełniające składniki aktywne, dawki określa się przez odniesienie do zwykłej dawki i sposobu podawania tych składników.

[0102] Stosowany tutaj termin „pacjent” dotyczy ciepłokrwistego zwierzęcia, korzystnie ssaków, takich jak, na przykład, koty, psy, konie, krowy, świnie, myszy, szczury i naczelne, w tym ludzie. Korzystnym pacjentem jest człowiek.

[0103] Termin „leczyć” dotyczy albo łagodzenia bólu związanego z chorobą lub przypadłością, albo łagodzenia samej choroby lub przypadłości.

[0104] Związki według niniejszego wynalazku podaje się pacjentowi cierpiącemu na wymienione powyżej typy bólu w ilości działającej skutecznie przeciwbólowo. Te ilości są równoważne terapeutycznie skutecznym ilościom opisanym powyżej.

[0105] Poniższy przykład przedstawia właściwości w ustalonym zwierzęcym modelu ośrodkowego bólu neuropatycznego, w szczególności bólu po urazie rdzenia kręgowego.

[0106] Stosowaną substancją była SPM 927, której synonimem jest Harkoseride. W standardowej nomenklaturze chemicznej jest to (R)-2-acetamido-N-benzylo-3-metoksypropionamid.

Objaśnienie figur [0107] Na Figurze 1 przedstawiono wpływ nośnika (puste okręgi), SPM 927 przy 10 (puste kwadraty), 15 (zaczernione okręgi) i 20 mg/kg (zaczernione kwadraty) na próg wokalizacji przy stymulacji włosami von Frey'a (A), szczotkowaniem (B) i zimnem (C) u szczurów z uszkodzonym rdzeniem kręgowym. *=p&lt;0,05 w porównaniu z linią zerową w czasie 0 w teście rangowanych znaków Wilcoxona (A-C).

[0108] Na Figurze 2 przedstawiono wpływ 20 mg/kg SPM 927 wstrzykiwanego dwa razy dziennie na próg wokalizacji przy stymulacji włosami von Frey'a (A), szczotkowaniem (B) i zimnem (C) u szczurów z uszkodzonym rdzeniem kręgowym. Szczury badano przed i po porannym podaniu leku. Przedstawiono próg przed podaniem leku (puste okręgi) i po upływie 1 godziny po podaniu leku (zaczernione okręgi). Przerywana linia oznacza przerwanie podawania SPM 927. *=p&lt;0,05, a **=&lt;0,01 w porównaniu z wartością przed podaniem leku każdego dnia. | = p&lt;0,05, a || = p&lt;0,01w porównaniu z wartością zerową w dniu 1. Porównań dokonano przy zastosowaniu testu rangowanych znaków Wilcoxona (A-C).

[0109]Niniejszy wynalazek jest dodatkowo zilustrowany poniższym Przykładem.

Przykład 1 [0110] SPM 927 łagodzi działanie przypominające ból neuropatyczny w zwierzęcym modelu bólu neuropatycznego.

EP 1 689 378 B1

Substancje i metody [0111] Stosowano samce i samice szczurów Sprague-Dawley (Mollegard, Dania) o ciężarze ciała 200-250 g na początku badania.

Wywołane fotochemicznie niedokrwienne uszkodzenie rdzenia kręgowego [0112] Niedokrwienne uszkodzenierdzenia kręgowego spowodowano u samic szczurów sposobami opisanymi uprzednio (Xu i wsp., 1992). W skrócie, szczury znieczulono hydratem chloralu (300 mg/kg, dootrzewnowo) i wykonano nacięcie skóry na linii środkowej ciała nad segmentami kręgowymi T12 - L1. Zwierzęta umiejscowiono pod wiązką lasera argonowego i napromieniano przez 10 minut tą wiązką skierowaną na segment kręgosłupa T12 lub T13 (segmenty rdzenia kręgowego L3-5). Bezpośrednio przed i po 5 minutach po rozpoczęciu napromieniania wstrzyknięto dożylnie przez żyłę ogonową erytrozynę B (Red No 3, Aldrich-Chemie, Steinheim, Niemcy) rozpuszczoną w 0,9% soli fizjologicznej w dawce 32,5 mg/kg. Zastosowano regulowany argonowy laser jonowy (Innova model 70, Coherent Laser Product Division, Palo Alto, CA) działający przy długości fali 514 nm. Średnia moc wyjściowa wiązki wynosiła 160 mW. Promień pokrył całą szerokość kręgu, a długość promienia wynosiła 1-2 mm. Po napromienianiu, ranę zamknięto warstwami i szczury pozostawiono, aby powróciły do zdrowia. Pęcherz opróżniano manualnie przez 1 tydzień.

Ocena wrażliwości na czynniki mechaniczne i zimno po urazie rdzenia kręgowego [0113] Próg wokalizacji na stopniowane bodźce mechanicznego nacisku/ciśnienia badano za pomocą włosów von Frey'a. Podczas badania szczury delikatnie unieruchomiono w pozycji stojącej i włos von Frey'a przyciśnięto do skóry, aż do zgięcia włókna. Częstotliwość stymulacji wynosiła około 1/s i przy każdym nasileniu bodziec stosowano 5-10 razy. Nasilenie stymulacji, które spowodowało stałą wokalizację (stopień odpowiedzi &gt;75%) uważano za próg bólu.

[0114] Odpowiedź szczurów na stymulację przez szczotkowanie badano za pomocą tępego końca ołówka delikatnie przesuwając go po skórze tułowia w kierunku głowowo-ogonowym. Częstotliwość stymulacji wynosiła około 1/s, a odpowiedzi oceniano punktowo: 0 = brak widocznej odpowiedzi; 1 = przejściowa wokalizacja i umiarkowany wysiłek w celu uniknięcia próbnika; 2 = stała wokalizacja i reakcje awersyjne oraz 3 = ciągła i długotrwała wokalizacja i zachowania agresywne. Normalne szczury nie wykazywały reakcji na szczotkowanie (0 punktów).

[0115] Odpowiedź na zimno badano za pomocą chlorku etylenu naniesionego na obszar ogolonej skóry allodynicznej. Odpowiedź oceniono w punktach: 0 = brak widocznej odpowiedzi; 1 = odpowiedź miejscowa (drgnięcie i skurcz skóry), brak wokalizacji; 2 = przejściowa wokalizacja, umiarkowane szamotanie oraz 3 = ciągła wokalizacja i agresja.

EP 1 689 378 B1

Leki i statystyki [0116] SPM 927 rozpuszczono w solance fizjologicznej i wstrzyknięto dootrzewnowo. Dane dla włosów von

Frey'a, szczotkowania i zimna wyrażone są jako mediana ± odchylenie bezwzględne (median absolute deviation, M.A.D) i analizowane przy zastosowaniu testu rangowanych znaków Wilcoxona lub t-testu dla par.

Wyniki

Wpływ pojedynczej dawki SPM 927 na objawy przypominające allodynię u szczurów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego [0117] SPM 927 przy 10 mg/kg nie działał, podczas gdy przy 15 mg/kg częściowo łagodził allodynię mechaniczną i termiczną (pod wpływem zimna) u większości, ale nie u wszystkich szczurów (Fig. 1). Podwyższenie progu przy stymulacji włosami von Frey'a po 15 mg/kg było znaczne, ale nie przywróciło normalnego poziomu (Fig. 1a). Przy tej dawce zaobserwowano również znaczny wpływ na szczotkowanie i zimno (Fig. 1B, C). SPM 927 przy 20 mg/kg całkowicie odwrócił mechaniczną i termiczną (pod wpływem zimna) allodynię u wszystkich szczurów na około 2 godziny (Fig. 1).

Wpływ powtarzanego podawania SPM 927 u szczurów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego [0118] Zwierzętom wstrzykiwano 20 mg/kg SPM 927 dwa razy dziennie. Odpowiedź przed podaniem leku i odpowiedź po 1 godzinie po podaniu leku oceniono w porannej sesji. W dniach 1-3 SPM 927 spowodował znaczne podwyższenie progu wokalizacji przy stymulacji włosami von Frey'a, podobne do tego z badań z pojedynczym wstrzyknięciem (Fig. 2A). Co ciekawe, odpowiedź na stymulację włosami von Frey'a przed podaniem leku unormowała się w dniu 4 (Fig. 2A). Wartości podstawowe odpowiedzi na szczotkowanie (Fig. 2B) i zimno (Fig. 2C) również unormowały się, odpowiednio, od dnia 2 do dnia 6. Normalizacja podstawowego poziomu czułości trwała co najmniej 8 dni bez oznak tolerancji. Podawanie SPM 927 przerwano po dniu 7 i allodynia przy stymulacji włosami von Freya i zimnem powróciła w dniu 9, ale wpływ na stymulację szczotkowaniem utrzymał się do dnia 11 (Fig. 2).

Odnośniki [0119]

Hao, J.-X., Xu, X.-J., Urban, L. And Wiesenfeld-Hallin, Z., Repeated administration of systemic gabapentin alleviates allodynia-like behaviours in spinally injured rats, Neurosci. Lett., 2000, 280, 211-214.

von Heijne, M., Hao, J.-X., Yu, W., Sollevi, A., Xu, X.-J., Wiesenfeld-Hallin, Z., Tolerance to the antiallodynic effect of intrathecal r-fenylizopropyladenosine in a rat model of ischemic spinal cord lesion: lack of ross-tolerance with morphine, Anesth Analg., 1998; 87:1367-1371.

EP 1 689 378 B1

Xu, X.-J., Hao, J.-X., Aldskogius, H., Seiger, A., Wiesenfeld-Hallin, Z. Chronić pain-realted syndrome in rats after ischemic spinal cord lesion: a possible animal model for pain in patients with spinal cord injury. Pain,

1992; 48: 279-290.

Yezierski RP and Burchiel, KJ (Eds), Spinal Cord Injury Pain: Assessment, Mechanisms, Management. IASP Press, Seattle.

Yu, W., Hao, J.X., Xu, X.-J., Wiesenfeld-Hallin, Z. The development of morphine tolerance and dependence in rats with chronic pain. Brain Res 1997a; 756:141-146.

Yu, W., J.-X., Xu, X.-J., Wiesenfeld-Hallin, Z. Comparison of the anti-allodynic and antinociceptive effects of systemic, intrathecal and intracerebroventricular morphine in a rat model of central neuropathic pain, Europ

J Pain 1997b; 1: 17-29.