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MX376009B

Anti-vegf/dll4 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof

Abstract

Disclosed herein are multivalent and multispecific binding proteins, methods of making the binding proteins, and their uses in the diagnosis, monitoring, inhibition, prevention, and / or treatment of cancer, tumors, and / or other angiogenesis-dependent diseases that they are characterized by aberrant expression or activity of DLL4 and / or VEGF.

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  1. 1
    Una proteína de unión que comprende primera y segunda cadenas polipeptídicas, en donde la primera cadena polipeptídica comprende VD1-X1-VD2-C-X2, en donde VD1 es un primer dominio variable de cadena pesada; VD2 es un segundo dominio variable de cadena pesada; C es un dominio constante de cadena pesada; X1 es un conector; X2 es una región Fe; y en donde VD1-X1-VD2-C-X2 tiene la secuencia de SEQ ID NO:74, y en donde la segunda cadena polipeptídica comprende VD1-X1VD2-C, en donde VD1 es un primer dominio variable de cadena liviana;VD2 es un segundo dominio variable de cadena liviana;C es un dominio constante de cadena liviana;X1 es un conector;y en donde VD1-X1-VD2-C tiene la secuencia de SEQ ID NO: 73, en donde los dominios VD1 en la primera y segunda cadenas polipeptídicas forman un primer sitio de unión objetivo funcional y los dominios VD2 en la primera y segunda cadenas polipeptídicas forman un segundo sitio de unión objetivo funcional. 219 IMPI INSTITUTO MEXICANO DE LA PROPIEDAD INDUSTRIAL
  2. 2
    La proteína de unión de acuerdo con las reivindicación 1, en donde la proteína de unión comprende dos primeras y dos segundas cadenas polipeptídicas y cuatro sitios de unión objetivo funcionales.
  3. 3
    Una composición que comprende la proteína de unión de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 y al menos un agente adicional.
  4. 4
    La composición de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el agente adicional comprende al menos uno de una molécula de inmunoadhesión, un agente para adquisición de imágenes, un agente terapéutico, un agente citotóxico, una radiomarca, una enzima, una marca fluorescente, una marca luminiscente, una marca bioluminiscente, una marca magnética, biotina, un antimetabolito, un agente alquilante, un antibiótico, un factor de crecimiento, una citoquina, un agente antiangiogénico, un agente antimitótico, una antraciclina, toxina, o un agente apoptótico, un agente quimioterapéutico;un agente para adquisición de imágenes, un inhibidor de angiogénesis, un inhibidor de quinasa, un inhibidor de KDR, un inhibidor TIE-2, un modulador de molécula de coestimulación, un anticuerpo anti-B7,1, un anticuerpo antiB7,2, un CTLA4-lg, un anticuerpo anti-CD20, un bloqueante de molécula de adhesión, un anticuerpo anti-LFA-1, un anticuerpo anti-E/L selectina, un mAb anti-VEGF;un mAb anti-DLL4¡ un inhibidor de molécula pequeña, un anticuerpo anticitoquina o fragmento funcional del mismo, un anticuerpo anti-IL-18, un anticuerpo anti-TNF, un anticuerpo anti-IL6/receptor de citoquina, metotrexato, ciclosporina, rapamicina, FK506, una marca detectable o reportero, un antagonista de TNF, un 220 IMPI INSTITUTO MEXICANO DE LA PROPIEDAD INDUSTRIAL antirreumático, un relajante muscular, un narcótico, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID), un analgésico, un anestésico, un sedante, un anestésico local, un bloqueante neuromuscular, un antimicrobiano, un antipsoriático, un corticoesteriode, una anabólico esteroide, una eritropoyetina, una inmunización, una inmunoglobulina, un inmunosupresor, una hormona de crecimiento, un fármaco de reemplazo hormonal, un radiofármaco, un antidepresivo, un antipsicótico, un estimulante, una medicación para asma, un beta agonista, un esteroide inhalado, una epinefrina o análogo, una citoquina, un antagonista de citoquina, un agente antihipertensivo, un diurético, un antagonista de receptor adrenérgico, un bloqueante de canal de calcio, un inhibidor de renina, un inhibidor de ACE, un antagonista de receptor de angiotensina II, un vasodilatador, un alfa-2 agonista, clonidina, metildopa, hidralazina, prazosina, reserpina, moxonidina, guanfacina, perindopril/indapamida, lofexidina, metirosina, un anticoagulante, warfarina, heparina, heparina de bajo peso molecular, dalteparina, argatroban, bivalirudina, lepirudina, y dextrosa.
  5. 5
    La composición de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el agente adicional comprende uno o más de un agente citotóxico, un agente quimioterapéutico, un agente anti-angiogénico, un anticuerpo anti-CTLA4, un bloqueador de canal de calcio, un inhibidor ACE, paclitaxel, carboplatino, doxil, topotecan, y cisplatino.
  6. 6
    Una composición que comprende la proteína de unión de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 221 IMPI INSTITUTO MEXICANO DE LA PROPIEDAD INDUSTRIAL
  7. 7
    Una composición que comprende una proteína de unión de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 y que además comprende:uno o más aminoácido, uno o más polisacárido y/o polisorbato, y la proteína de unión a una concentración de 0.1-100 mg/mL, en donde la composición está a un pH de 5.0-7.0.
  8. 8
    La composición de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el uno o más aminoácido comprende histidina y está presente a una concentración de 10-20 mM.
  9. 9
    La composición de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en donde el uno o más polisacárido comprende sacarosa y está presente a una concentración de 0-8.0% peso/volumen (p/v).
  10. 10
    La composición de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones 7-9, en donde el polisorbato es polisorbato 80 y está a una concentración de 0-0.06% p/v.
  11. 11
    La composición de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones 7-10, en donde el uno o más aminoácido comprende arginina y está presente a una concentración de 0-1.5% p/v.
  12. 12
    La composición de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones 7-11, en donde la proteína de unión está presente a una concentración de 0.1-25 mg/mL.
  13. 13
    La composición de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la composición comprende histidina 15 mM, 0.03% (p/v) polisorbato 80, 4% (p/v) sacarosa, y 1-25 mg/mL de proteína de unión, y está a un pH de 6. IMPI INSTITUTO MEXICANO DE LA PROPIEDAD INDUSTRIAL
  14. 14
    Una proteína de unión de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones 1-2, o una composición farmacéutica de cualesquiera de las reivindicaciones 6-13 para usarse en un método de tratamiento terapéutico.
  15. 15
    La proteína de unión o composición para usarse de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la proteína de unión o composición está adaptada para ser administrable en combinación con al menos un agente adicional.
  16. 16
    La proteína de unión o composición para usarse de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el al menos un agente adicional comprende uno o más de irinotecan, leucovorin, 5-FU, temozolomida, capecitabina, gemcitabina, y paclitaxel.
  17. 17
    La proteína de unión o composición para usarse de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el al menos un agente adicional comprende uno o más de un agente citotóxico, un agente quimioterapéutico, un agente anti-angiogénico, un anticuerpo anti-CTLA4, un bloqueador de canal de calcio, un inhibidor ACE, paclitaxel, carboplatino, doxil, topotecan, y cisplatino.
  18. 18
    La proteína de unión o composición para usarse de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones 15-17, en donde se trata cáncer colorrectal, cáncer de colon, cáncer de mama, glioblastoma, o cáncer pancreático;en donde dicho cáncer se caracteriza por sobrecrecimiento vascular, edema, o expresión o actividad aberrante de DLL4 y/o VEGF en un sujeto. 223 IMPI INSTITUTO MEXICANO DE LA PROPIEDAD INDUSTRIAL
  19. 19
    Una proteina de unión de cualesquiera de las reivindicaciones 1-2 o una composición de cualesquiera de las reivindicaciones 6-13 para usarse en un método de tratamiento de cáncer de colon, en donde:(a) la composición además comprende uno o más de irinotecan, capecitabina, y 5-FU, o (b) la proteina de unión o composición está adaptada para ser administrable en combinación con uno o más de irinotecan, capecitabina, y 5-FU.
  20. 20
    Una proteína de unión de cualesquiera de las reivindicaciones 1-2 o una composición de cualesquiera de las reivindicaciones 6-13 para usarse en un método de tratamiento de glioblastoma en donde:(a) la composición además comprende temozolomida, o (b) la proteína de unión o composición está adaptada para ser administrable en combinación con temozolomida.
  21. 21
    Una proteína de unión de cualesquiera de las reivindicaciones 1-2 o una composición de cualesquiera de las reivindicaciones 6-13 para usarse en un método de tratamiento de cáncer pancreático en donde:(a) la composición además comprende gemcitabina, o (b) la proteína de unión o composición está adaptada para ser administrable en combinación con gemcitabina.
  22. 22
    Una proteína de unión de cualesquiera de las reivindicaciones 1-2 o una composición de cualesquiera de las reivindicaciones 6-13 para usarse en un método de tratamiento de cáncer de mama en donde:(a) la composición además comprende paclitaxel, o 224 IMPI INSTITUTO MEXICANO DE LA PROPIEDAD INDUSTRIAL (b) la proteína de unión o composición está adaptada para ser administrable en combinación con paclitaxel.
  23. 23
    Una proteína de unión de cualesquiera de las reivindicaciones 1-2, o una composición de cualesquiera de las reivindicaciones 6-13 para usarse en un método de tratamiento de cáncer de colon, en donde la proteína de unión o composición está adaptada para ser administrable en combinación con FOLFIRI.
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