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MX367387B

Pyruvate kinase activators for use in therapy.

Abstract

Methods for using compounds that activate pyruvate kinase are described herein.

MX367387B, drawing sheet 1
Sheet 1 of 300

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Expires 3 May 2032.

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5 claims: 3 independent, 2 dependent

  1. 1
    Un compuesto para usarse en el tratamiento de anemia hemolitica en un paciente que lo necesite, en donde una cantidad efectiva del (1) compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o (2) una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, se pone en contacto con la sangre de dicho paciente extracorpóreamente, en donde:W, X, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente de CH o N;D y D 1 se seleccionan independientemente de un enlace o NR b ;A es arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con 1 o 2 134 instancias de R 2 ;L es un enlace, -C(O)-, -(CR c R c )m-, -OC(O)-, -(CR c R c )mOC(O)-, - (CR C R C ) m -C (O)-, -NR b C(S)- o -NR b C(O)- (donde el punto de unión a R 1 está en el lado izquierdo);R 1 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;cada uno de los cuales está sustituido con 0-5 apariciones de R d ;cada R 2 se selecciona independientemente de halo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilo, -OR a , -COOR C , o CONR C R C ;cada R 3 se selecciona independientemente de halo, haloalquilo, alquilo, hidroxilo y OR a , o dos R 3 adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un heterociclilo;cada R a se selecciona independientemente de alquilo, acilo, hidroxialquilo y haloalquilo;cada R b se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo;cada R c se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi y haloalcoxi, o dos R c , junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo;cada R d se selecciona independientemente de halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, alquinilo, nitro, ciano, 135 hidroxilo, -C(O)R a , -OC(O)R a , -C(O)OR a , -SR a , -NR a R b y -OR a , o dos R d , junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un heterociclilo;n es 0, 1 o 2;mes 1, 2 o 3;h es 0, 1 o 2;y g es 0, 1 o 2;
  2. 2
    El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición farmacéuticamente aceptable se agrega directamente a células de sangre entera o concentrados de eritrocitos extracorpóreamente.
  3. 3
    El compuesto para usarse de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, en donde la anemia hemolitica es anemia hemolitica no esferocitica hereditaria.
  4. 4
    Un compuesto para usarse en el tratamiento de la anemia falciforme, en donde dicho compuesto comprende (1) un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (2) una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde la fórmula I es como se define en la reivindicación 1. 136 farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde la fórmula I es como se define en la reivindicación 1. 6. Un compuesto para usarse en el tratamiento de talasemia; esferocitosis hereditaria; eliptocitosis hereditaria; abetalipoproteinemia; síndrome de BassenKornzweig; hemoglobinuria nocturna paroxismal; anemia hemolítica adquirida; o anemia de enfermedad crónica, en donde dicho compuesto comprende (1) un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (2) una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde la fórmula I es como se define en la reivindicación 1. 7. El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 6, en donde la talasemia es beta-talasemia. 8. El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 6, en donde la anemia hemolítica es anemia congénita. 137 9. El compuesto para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto está representado por la fórmula (I), en donde:W, X, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente de CH o N;D y D 1 se seleccionan independientemente de un enlace o NR b ;A es heteroarilo biciclico, en donde el heteroarilo está no sustituido o sustituido con 1 o 2 instancias de R 2 ;L es un enlace, -C(O)-, -(CR c R c )ra-, -OC(O)-, -(CR c R c )mOC(O)-, - (CR C R C ) m -C (O)-, -NR b C(S)- o -NR b C(O)- (en donde el punto de la fijación a R 1 está en el lado izquierdo)-;R 1 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;cada uno de los cuales está sustituido con 0-5 apariciones de R d ;cada R 2 se selecciona independientemente de halo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilo, -0R a , -COOR C , o CONR C R C ;138 cada R 3 se selecciona independientemente de halo, haloalquilo, alquilo, hidroxilo y OR a , o dos R 3 adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un heterociclilo;cada R a se selecciona independientemente de alquilo, acilo, hidroxialquilo y haloalquilo;cada R b se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo;cada R c se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi y haloalcoxi, o dos R c , junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo;cada R d se selecciona independientemente de halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, alquinilo, nitro, ciano, hidroxilo, -C(O)R a , -OC(O)R a , -C(O)OR a , -SR a , -NR a R b y -OR a , o dos R d , junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un heterociclilo;n es 0, 1 o 2;mesl, 2 o 3;h es 0, 1 o 2;y g es 0, 1 o 2;10. El compuesto para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho 139 compuesto está representado por la fórmula (Id): 11. El compuesto para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona de: 140 o o o o o o 141 142 o 144 o 146 147 148 o 149 o o
  5. 5
    5αχόθνί9 ·χ.ο Λ ο?/? o -íxc a oi/? Αχ Λ °·?·ϊ9 CH3 n 0 ViT) άο Λ Χ) .?- /ο ·=· ó H U \ π 3 υ ΟΗ 10 Ww ο χιχΑΧΧ? 15 ci ο ίχο Λ ο?./ο ch 3 20 -Λχο^ χ9 o QjfVXg) 1 3 C CHa O o v ?o j h 3 c° o n r/O.° I ι,Λ^χ « h 3 c s 150 151 152 ch 3 o 153 154 ch 3 o h 3 c o o 155 10 CH 3 O O 156 o o 157 o o o o o 158 159 160 162 163 164 o o o 166 o 167 o o o o o 168 cu?o^o o o ch 3 h 3 c o o O h 3 c O ,x w 172 173 o 174 175 176 o \ΊΊ 178 179 180 ch 3 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 12. El compuesto para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona de:204 13. El compuesto para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es: 14. El compuesto para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es: 205 15. El compuesto para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es: 16. El compuesto para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es: N L .N 17. El compuesto para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es: N I H 18. El compuesto para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l - 8, o una sal 206 farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es: o 19. El compuesto para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l - 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es: 20. El compuesto para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es: 21. El compuesto para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho 207 compuesto es:
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