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MX366344B

Albumin-free botulinum toxin formulations.

Abstract

The present invention relates to a method for the stabilization of a botulinum toxin formulation comprising a botulinum toxin, a non-reducing disaccharide or a non-reducing trisaccharide, a non-ionic surfactant, and a physiologically compatible buffer, the method comprises: combining botulinum toxin, non-reducing disaccharide or non-reducing trisaccharide, non-ionic surfactant, and physiologically compatible buffer thereby forming a liquid formation of botulinum toxin; wherein the concentration of the non-reducing disaccharide or the non-reducing trisaccharide is in the range of 10% to 40% (w / v); and where the concentration of the nonionic surfactant is in the range of 0.005% to 0.5%) w / v).

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  1. 1
    REIVINDICACIONES 1. Un método para la estabilización de una formulación de toxina botulínica que comprende una toxina botulínica, un disacárido no reductor o un trisacárido no reductor, un tensoactivo no iónico, y un amortiguador fisiológicamente compatible, el método comprende:combinar la toxina botulínica, el disacárido no reductor o el trisacárido no reductor, el tensioactivo no iónico, y el amortiguador fisiológicamente compatible formando con ello una formulación líquida de toxina botulínica;en donde la concentración del disacárido no reductor o el trisacárido no reductor está en el intervalo de 10% a 40% (p/v);y en donde la concentración del tensioactivo no iónico está en el intervalo de 0.005% a 0.5% (p/v).
  2. 2
    El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el pH de la composición líquida está en el intervalo de pH 4.5 a 6.5.
  3. 3
    El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad del disacárido no reductor o el trisacárido no reductor y la cantidad del tensioactivo no iónico proporcionan una composición sólida no cristalina, amorfa al secar la composición líquida en una manera que excluya la formación de cristales.
  4. 4
    El método de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende además la etapa de secado de la composición líquida para producir una composición sólida.
  5. 5
    El método de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la etapa de secado comprende I¡ofiIización o secado al vacío de la composición líquida para producir la composición sólida.
  6. 6
    El método de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la etapa de secado comprende liofilización para producir la composición sólida.
  7. 7
    El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la etapa de combinación se efectúa sin agregar excipientes proteicos derivados de animales.
  8. 8
    El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la etapa de combinación se efectúa sin agregar excipientes proteicos derivados de animales que comprende albúmina.
  9. 9
    El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la etapa de combinación comprende además una estructura cargada positivamente seleccionada de (a) un péptido cargado positivamente con una secuencia de aminoácidos seleccionada de RKKRRQRRR-G(K)i 5 -G-RKKRRQRRR (SEQ ID NO:1), RGRDDRRQRRR-G-(K)i 5 -GRGRDDRRQRRR (SEQ ID NO: 2), o YGRKKRRQRRR-G-(K)i 5 -GYGRKKRRQRRR (SEQ ID NO: 3);o (b) un polipéptido cargado positivamente o un polímero distinto a peptidilo que tiene unido covalentemente a ello al menos un grupo de eficiencia cargado positivamente que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada de -(gly)ni-(arg)n2 (SEQ ID NO: 4), en donde el subíndice n1 es un número entero de 0 a 20 y el subíndice n2 es independientemente un número entero impar desde 5 a 25;(gly) p -RGRDDRRQRRR-(gly) q (SEQ ID NO 5);(gly) p -YGRKKRRQRRR-(gly) q (SEQ ID NO 6);(gly) p RKKRRQRRR-(gly) q , (SEQ ID NO 7);en donde los subíndices p y q son cada uno independientemente un número entero de 0 a 20.
  10. 10
    El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la estructura cargada positivamente es un polipéptido cargado positivamente el cual es polilisina.
  11. 11
    El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la estructura cargada positivamente es un polímero distinto a peptidilo cargado positivamente el cual es una polialquilenoimina.
  12. 12
    El método de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el disacárido o trisacárido no reductor usado para preparar la composición se selecciona del grupo que consiste de dihidrato de trehalosa, trehalosa anhidra, sacarosa, rafinosa y combinaciones de los mismos.
  13. 13
    El método de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el disacárido no reductor usado para preparar la composición se selecciona de sacarosa, dihidrato de trehalosa o trehalosa anhidra.
  14. 14
    El método de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el tensioactivo no iónico usado para preparar la composición se selecciona del grupo que consiste de polisorbatos, ésteres de sorbitan, óxido de octilfenol etileno (TRITON™ X-100), etoxilato de nonilfenol (NP-40), poloxámeros y combinaciones de los mismos.
  15. 15
    El método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el tensioactivo no iónico usado para preparar la composición se selecciona del grupo que consiste de polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, monolaurato de sorbitán (SPAN® 20), monoestearato de sorbitán (SPAN® 60), triestearato de sorbitán (SPAN® 65), y monooleato de sorbitán (SPAN® 80).
  16. 16
    El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el amortiguador fisiológicamente compatible se selecciona del grupo que consiste de ácido cítrico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido maleico, histidina, citrato/acetato, citrato/histidina, citrato/tartrato, maleato/histidina, succinato/histidina, o sales de los mismos, y amortiguador de fosfato.
  17. 17
    El método de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la estructura cargada positivamente es el péptido con una secuencia de aminoácidos seleccionada de RKKRRQRRR-G-(K)is-G-RKKRRQRRR (SEQ ID NO:1), RGRDDRRQRRR-G-(K)i 5 -G-RGRDDRRQRRR (SEQ ID NO: 2), o YGRKKRRQRRR-G-(K)i 5 -G-YGRKKRRQRRR (SEQ ID NO: 3).
  18. 18
    El método de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la estructura cargada positivamente es polilisina que tiene unida a ella al menos un grupo de eficiencia cargado positivamente seleccionado de secuencia de aminoácidos (gly) p -RKKRRQRRR-(gly) q (SEQ ID NO:5);(gly)p-RGRDDRRQRRR-(gly) q (SEQ ID NO: 6);o (gly) P YGRKKRRQRRR-(gly) q (SEQ ID NO: 7);en donde los subíndices p y q son cada uno independientemente un número entero de 0 a 20.
  19. 19
    El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el subíndice n1 es un número entero de 2 a 5;y el subíndice n2 es independientemente un número entero impar desde 7 a 13.
  20. 20
    El método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde los subíndices p y q son cada uno independientemente un número entero de 2 a 5.
  21. 21
    El método de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la toxina botulínica en la composición es toxina botulínica del serotipo A.
  22. 22
    El método de acuerdo con la reivindicación 21, en donde la toxina botulínica en la composición es una toxina botulínica de 150 kD.
  23. 23
    El método de acuerdo con la reivindicación 21, que comprende además agregar a la composición un agente gelificante, un agente modificador de la viscosidad, o una combinación de los mismos.
  24. 24
    El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el agente gelificante es un agente gelificante de base celulosa y/o el agente modificador de la viscosidad se selecciona de uno o más de polietilenglicol, un poloxámero, un ácido poliacrílico, una poliamida, o una goma vegetal.
  25. 25
    El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el agente modificador de la viscosidad es un poloxámero.
  26. 26
    El método de acuerdo con la reivindicación 25, en donde el agente modificador de la viscosidad es un poloxámero seleccionado de poloxámero 181, poloxámero 188, o poloxámero 407.
  27. 27
    El método de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el disacárido no reductor o el trisacárido no reductor está presente en la composición en una cantidad de 10% a 25% (p/v).
  28. 28
    El método de acuerdo con la reivindicación 27, en donde el disacárido no reductor o el trisacárido no reductor está presente en la composición en una cantidad de 15% a 20% (p/v).
  29. 29
    El método de acuerdo con la reivindicación 27, en donde el tensoactivo no iónico está presente en la composición en una cantidad de 0.01% a 0.2% (p/v).
  30. 30
    El método de acuerdo con la reivindicación 29, en donde el tensioactivo no iónico está presente en la composición en una cantidad de 0.02% a 0.1% (p/v).
  31. 31
    El método de acuerdo con la reivindicación 30, en donde el tensioactivo no iónico está presente en la composición en una cantidad de 0.05% a 0.08%.
  32. 32
    El método de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la toxina botulínica está presente en la composición en una cantidad en el intervalo desde 400 U a 3,000 U.
  33. 33
    El método de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la toxina botulínica está presente en la composición en una cantidad cosméticamente o terapéuticamente efectiva en el intervalo desde 1,000 U a 50,000 U adecuada para administración tópica.
  34. 34
    El método de acuerdo con la reivindicación 30, en donde el péptido cargado positivamente tiene la secuencia de aminoácidos RKKRRQRRR-G-(K) 15 -G-RKKRRQRRR (SEQ ID NO:1).
  35. 35
    El método de acuerdo con la reivindicación 30, en donde el péptido cargado positivamente tiene la secuencia de aminoácidos RGRDDRRQRRR-G-(K)i5-G-RGRDDRRQRRR (SEQ ID NO:2).
  36. 36
    El método de acuerdo con la reivindicación 30, en donde 5 el péptido cargado positivamente tiene la secuencia de aminoácidos YGRKKRRQRRR-G-(K) 15 -G-YGRKKRRQRRR (SEQ ID NO:3).
  37. 37
    El método de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la composición sólida es un polvo.
  38. 38
    El método de acuerdo con la reivindicación 5, en donde 10 la composición sólida es una torta liofilizada.
  39. 39
    El método de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el disacárido no reductor es sacarosa.
  40. 40
    El método de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el disacárido no reductor es trehalosa.
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