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MX345232B

Antibodies reactive with b7-h3, immunologically active fragments thereof and uses thereof.

Abstract

The present invention relates to antibodies and fragments thereof which are immunoreactive to the mammal, and more particularly, the human B7-H3 receptor and uses thereof, particularly in the treatment of cancer and inflammation. The invention thus particularly relates to antibodies reactive with B7-H3 and their immunoreactive fragments which are capable of mediating, and more preferably enhancing the activation of the immune system against cancer cells which are associated with a variety of human cancers.

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  1. 1
    IMPI INSTITUTO MEXICANO DI LA non IDAD INDUSTRIAL REIVINDICACIONES _________________ 1. Una molécula que se enlaza a B7-H3, en donde la molécula es un anticuerpo aislado, un fragmento inmunoreactivo del mismo, o un diacuerpo, comprendiendo un dominio variable que 5 se une específicamente a un dominio extracelular de B7-H3, en donde la molécula:(A) Se une a B7-H3 que está expresada de manera endógena en la superficie de una célula cancerosa;y (B) Compite por la unión a B7-H3 con un anticuerpo que 10 comprende: (1) un dominio variable de cadena ligera que comprende CDRi (SEQ ID NO: 21), CDR 2 (SEQ ID NO: 23) y CDR 3 (SEQ ID NO: 25) y un dominio variable de cadena pesada que comprende CDRi (SEQ ID NO: 29), CDR 2 (SEQ ID NO: 31) y CDR 3 (SEQ ID NO: 33);15 (2) un dominio variable de cadena ligera que comprende CDRi (SEQ ID NO: 5), CDR 2 (SEQ ID NO: 7) y CDR 3 (SEQ ID NO: 9) y un dominio variable de cadena pesada que comprende CDRi (SEQ ID NO: 13), CDR 2 (SEQ ID NO: 15) y CDR 3 (SEQ ID NO: 17);o 20 (C) un dominio variable de cadena ligera que comprende CDRi (SEQ ID NO: 37) , CDR 2 (SEQ ID NO: 39) y CDR 3 (SEQ ID NO: 41) y un dominio variable de cadena pesada que comprende CDRi (SEQ ID NO: 45), CDR 2 (SEQ ID NO: 47) y CDR 3 (SEQ ID NO: 49). 2. La molécula que se enlaza a B7-H3 de conformidad con la 25 reivindicación 1, en donde la molécula que se une a la molécula B7-H3 se internaliza tras la unión a B7-H3 expresada sobre la superficie de una célula cancerosa. 152 IMPI INSTITUTO MEXICANO DE LA EXOHEDAD INDUSTRIAL de conformidad con 3. La molécula que se enlaza a B7-H3 cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizada porque es un anticuerpo monoclonal humanizado. 4. La molécula que se enlaza a B7-H3 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la molécula comprende una región Fe de IgGl humana variante, en la que la región Fe de IgGl humana variante comprende al menos una modificación de aminoácido con respecto a la región Fe de la molécula nativa del anticuerpo, comprendiendo la(s) modificación/modificaciones de aminoácido una(s) modificación/modificaciones de aminoácido que altera(n) la afinidad o avidez de la región Fe variante para unirse a un FcyR de tal manera que la molécula muestra una función efectora potenciada con respecto a la región Fe nativa. 5. La molécula que se enlaza a B7-H3 de conformidad con la reivindicación 4, en donde la modificación de la región Fe comprende: (A) al menos una sustitución seleccionada del grupo que consiste en: (1) F243L;
  2. 2
    (2) D270E;
  3. 3
    (3) R292P;
  4. 4
    (4) S298N;
  5. 5
    (5) Y300L;
  6. 6
    (6) V305I;
  7. 7
    (7) A330V; y (8) P396L; 153 IMPI INSTITUTO MEXICANO OE LA FRONEDAD INDUSTRIAL (B) al menos una sustitución de dos residuos de aminoácido, seleccionándose las sustituciones del grupo que consiste en:(1) F243L y P396L;(2) F243L y R292P;y (3) R292P y V305I;(C) al menos una sustitución de tres residuos de aminoácido, seleccionándose las sustituciones del grupo que consiste en: (1) F243L, R292P y Y300L;(2) F243L, R292P y V305I;(3) F243L, R292P y P396L;y (4) R292P, V305I y P396L;(D) al menos una sustitución de cuatro residuos de aminoácido, seleccionándose las sustituciones del grupo que consiste en: (1) F243L, R292P, Y300L y P396L;y (2) F243L, R292P, V305I y P396L;o (E) una sustitución de al menos los cinco residuos de aminoácido: F243L, R292P, Y300L, V305I y P396;en donde la numeración es de acuerdo al esquema de numeración de Kabat. 6. La molécula que se enlaza a B7-H3 de conformidad con la reivindicación 4, en donde la modificación de la región Fe comprende sustituciones de: (A) F243L, R292P y Y300L;(B) L235V, F243L, R292P, Y300L y P396L;o (C) F243L, R292P, Y300L, V305I y P396L. en donde la numeración es de acuerdo al esquema de numeración de Kabat. 154 INSTITUTO MEXICANO •t LA MONEDAD industrial 7. La molécula que se enlaza a B7-H3 de conformidad con la reivindicación 6, en la que la molécula comprende: (A) un dominio variable de cadena ligera que comprende CDRi (SEQ ID NO: 5), CDR 2 (SEQ ID NO: 7) y CDR 3 (SEQ ID NO: 9) y un dominio variable de cadena pesada que comprende CDRi (SEQ ID NO: 13), CDR 2 (SEQ ID NO: 15) y CDR 3 (SEQ ID NO: 17);y (B) una modificación de la región Fe que comprende las sustituciones: L235V, F243L, R292P, Y300L y P396L;en donde la numeración es de acuerdo al esquema de numeración de Kabat. 8. La molécula que se enlaza a B7-H3 de conformidad con la reivindicación 7, en donde la molécula es un anticuerpo quimérico. 9. La molécula que se enlaza a B7-H3 de conformidad con la reivindicación 7, en donde la molécula es un anticuerpo humanizado. 10. La molécula que se enlaza a B7-H3 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende: (A) un dominio variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácido de la SEQ ID NO: 89;(B) un dominio variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácido de la SEQ ID NO: 99;y (C) una región Fe que tiene las sustituciones: L235V, F243L, R292P, Y300L y P396L;en donde la numeración es de acuerdo al esquema de numeración de Kabat. 155 IMPI INSTITUTO MEXICANO M LA MONEDAD INBUSTUAL 11. Un hibridoma que secreta al anticuerpo aislado de la reivindicación 1. 12. Una molécula de ácido nucleico aislado que codifica a una cadena de polipéptido de la molécula que enlaza a B7-H3 de 5 conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10. 13. La molécula que se enlaza a B7-H3 de conformidad con la reivindicación 1, en donde la molécula es un diacuerpo que comprende: (A) una cadena polipeptídica I que comprende un dominio 10 de unión a epítope de VL de inmunoglobulina específico para unirse a B7-H3 y un dominio de unión a epítope de VH específico para unirse a una molécula distinta de B7-H3;y (B) una cadena polipeptídica II que comprende un dominio de unión a epítope de VH de inmunoglobulina 15 específico para unirse a B7-H3 y un dominio de unión a epítope de VL específico para unirse a la molécula distinta de B7-H3;en el que las cadenas polipeptídicas I y II están asociadas entre sí de modo que forman dominios de unión a 20 epítope funcionales que pueden unirse a B7-H3 y a la molécula distinta de B7-H3. 14. La molécula que se enlaza a B7-H3 de conformidad con la reivindicación 13, en donde el dominio de unión a epítope de 25 VL específico para unirse a B7-H3 comprende las secuencias de aminoácido de CDRi (SEQ ID NO:21), CDR 2 (SEQ ID NO: 23) y CDR 3 (SEQ ID NO:25) de la cadena ligera de BRCA69D y el dominio de unión a epítope de VL específico para unirse a B7-H3 comprende las secuencias de aminoácido de CDRi (SEQ ID 156 IMPI INSTITUTO MIRICA NO OI LA PROtIVDAD INDUSTRIAL NO: 29), CDR 2 (SEQ ID NO: 31) y CDR 3 (SEQ ID NO:33) de la cadena pesada de BRCA69D. 15. La molécula que se enlaza a B7-H3 de conformidad con la reivindicación 13, en donde el dominio de unión a epitope de VL específico para unirse a B7-H3 comprende las secuencias de aminoácido de CDRi (SEQ ID NO:5), CDR 2 (SEQ ID NO: 7) y CDR 3 (SEQ ID NO: 9) de la cadena ligera de BRCA84D y el dominio de unión a epitope de VL específico para unirse a B7-H3 comprende las secuencias de aminoácido de CDRi (SEQ ID NO: 13), CDR 2 (SEQ ID NO: 15) y CDR 3 (SEQ ID NO: 17) de la cadena pesada de BRCA84D. 16. La molécula que se enlaza a B7-H3 de conformidad con la reivindicación 13, en donde el dominio de unión a epitope de VL específico para unirse a B7-H3 comprende las secuencias de aminoácido de CDRi (SEQ ID NO:37), CDR 2 (SEQ ID NO: 39) y CDR 3 (SEQ ID NO:41) de la cadena ligera de PRCA157 y el dominio de unión a epitope de VL específico para unirse a B7-H3 comprende las secuencias de aminoácido de CDRi (SEQ ID NO: 45), CDR 2 (SEQ ID NO: 47) y CDR 3 (SEQ ID NO: 49) de la cadena pesada de PRCA157. 17. La molécula que se enlaza a B7-H3 de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque comprende: (A) un dominio variable de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácido de la SEQ ID NO:89;y (B) un dominio variable de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácido de la SEQ ID NO:99. 157 INSTITUTO MM1CANO M LA PXOHKIAD INDUSTRIAL 18. La molécula que se enlaza a B7-H3 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13-17, en donde la molécula comprende por lo menos una porción de una región Fe. 19. La molécula que se enlaza a B7-H3 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13-18, en donde: (A) el polipéptido de cadena I adicionalmente comprende un dominio de enrollamiento de E y el polipéptido de cadena II adicionalmente comprende un dominio de enrollamiento de K;o (B) el polipéptido de cadena I adicionalmente comprende un dominio de enrollamiento de K y el polipéptido de cadena II adicionalmente comprende un dominio de enrollamiento de E. 20. La molécula que se enlaza a B7-H3 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13-19, en donde la molécula que es distinta a B7-H3 es un hapteno. 21. La molécula que se enlaza a B7-H3 de conformidad con la reivindicación 20, en donde el hapteno es isotiocianato de fluoresceina. 22. La molécula que se enlaza a B7-H3 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13-19, en donde la molécula que es distinta a B7-H3 es un receptor de célula T, un correceptor de célula T o el receptor NKG2D. 23. La molécula que se enlaza a B7-H3 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13-19, en donde la 158 IMPI INSTITUTO MEXICANO DE LA PROPIEDAD INDUSTRIAL molécula que es distinta a B7-H3 es un antigeno asociado a tumor. 24. La molécula que se enlaza a B7-H3 de conformidad con la reivindicación 23, en el que el antígeno asociado a tumor se 5 selecciona del grupo que consiste en A33;ADAM-9;ALCAM;BAGE;beta-catenina;CA125;carboxipeptidasa M;CD103;CD19;CD20;CD22;CD23;CD25;CD27;CD28;CD36;CD40/CD154;CD45;CD46;CD5;CD56;CD79a/CD79b;CDK4;CEA;CTLA4;citoqueratina 8;EGF-R;EphA2;ErbBl;ErbB3;ErbB4;GAGE-1;GAGE-2;10 GD2/GD3/GM2;qplOO;HER-2/neu;E6 de virus del papiloma humano;E7 de virus del papiloma humano;integrina alfa-Vbeta-β;JAM-3;KID3;KID31;KSA (17-1A);LUCA-2;MAGE-1;MAGE-3;MART;MUC-1;MUM-1;N-acetilglucosaminiltransferasa;oncostatina M;pl5;PIPA;PSA;PSMA;ROR1;sTn;receptor de 15 TNF-β;receptor de TNF-ot;receptor de TNF-γ;receptor de transferrina y receptor de VEGF. 25. Una molécula de ácido nucleico que codifica a una cadena de polipéptido de la molécula que se enlaza a B7-H3 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13-24. 20 26. Una composición farmacéutica que comprende (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de la molécula que se enlaza a B7-H3 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o 13-24 y (ii) un portador farmacéuticamente aceptable. 27. La composición farmacéutica de conformidad con la 25 reivindicación 26, caracterizada porque además comprende uno o más agentes anticancerígenos. 159 28. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, en donde el agente anticancerígeno adicional es un agente quimioterapéutico, un agente radioterapéutico, un agente terapéutico hormonal, una toxina o un agente inmunoterapéutico. 29. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, en donde el agente anticancerígeno adicional es una toxina seleccionada del grupo que consiste en: un taxano, un maitansinoide, una auristatina, una caliqueamicina, una antraciclina, un análogo de CC-1065, docetaxel, una catepsina, ricina, gelonina, exotoxina de Pseudomonas, toxina diftérica, ARNasa y un radioisótopo tóxico. 30. La molécula que se enlaza a B7-H3 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o 13-24, para usarse en el diagnóstico de cáncer, en el que la molécula que se enlaza a B7-H3 está marcada de manera detectadle. 31. La molécula que se enlaza a B7-H3 para usarse de acuerdo con la reivindicación 30, en donde el cáncer se caracteriza por la presencia de una célula cancerosa seleccionada del grupo que consiste en una célula de un tumor de glándula suprarrenal, un cáncer asociado con el SIDA, un sarcoma de partes blandas alveolar, un tumor astrocítico, cáncer de vejiga, cáncer de hueso, un cáncer de cerebro y médula espinal, un tumor cerebral metastásico, un cáncer de mama, tumores de cuerpos carotídeos, un cáncer de cuello uterino, un condrosarcoma, un cordoma, un carcinoma de células renales cromófobo, un carcinoma de células claras, un cáncer de colon, un cáncer colorectal, un histiocitoma 160 IMPI fibroso benigno cutáneo, un tumor desmoplásico de células redondas pequeñas, un ependimoma, un tumor de Ewing, un condrosarcoma mixoide extraesquelético, una fibrogénesis imperfecta ósea, una displasia fibrosa del hueso, un cáncer de vesícula biliar o conducto biliar, cáncer gástrico, una enfermedad trofoblástica gestacional, un tumor de células germinales, un cáncer de cabeza y cuello, carcinoma hepatocelular, un tumor de células de islotes, un sarcoma de Kaposi, un cáncer de riñón, una leucemia, un lipoma/tumor lipomatoso benigno, un liposarcoma/tumor lipomatoso maligno, un cáncer de hígado, un linfoma, un cáncer de pulmón, un meduloblastoma, un melanoma, un meningioma, una neoplasia endocrina múltiple, un mieloma múltiple, un síndrome mielodisplásico, un neuroblastoma, tumores neuroendocrinos, un cáncer de ovario, un cáncer de páncreas, un carcinoma tiroideo papilar, un tumor paratiroideo, un cáncer pediátrico, un tumor de vaina de nervio periférico, un feocromocitoma, un tumor pituitario, un cáncer de próstata, un melanoma uveal posterior, un trastorno hematológico poco frecuente, un cáncer metastásico renal, un tumor rabdoide, un rabdomiosarcoma, un sarcoma, un cáncer de piel, un sarcoma de tejidos blandos, un cáncer de células escamosas, un cáncer de estómago, un sarcoma sinovial, un cáncer de testículos, un carcinoma tímico, un timoma, un cáncer metastásico tiroideo y un cáncer uterino. 32. El uso de la molécula que se enlaza a B7-H3 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o 1324 o de la composición farmacéutica de conformidad con 161 IMPI cualquiera de las reivindicaciones 26-29 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer en un paciente. 33. El uso de la molécula que se enlaza a B7-H3 de conformidad con la reivindicación 32, en donde el cáncer se 5 caracteriza por la presencia de una célula cancerosa seleccionada del grupo que consiste en una célula de un tumor de glándula suprarrenal, un cáncer asociado con el SIDA, un sarcoma de partes blandas alveolar, un tumor astrocitico, cáncer de vejiga, cáncer de hueso, un cáncer de cerebro y 10 médula espinal, un tumor cerebral metastásico, un cáncer de mama, tumores de cuerpos carotideos, un cáncer de cuello uterino, un condrosarcoma, un cordoma, un carcinoma de células renales cromófobo, un carcinoma de células claras, un cáncer de colon, un cáncer colorectal, un histiocitoma 15 fibroso benigno cutáneo, un tumor desmoplásico de células redondas pequeñas, un ependimoma, un tumor de Ewing, un condrosarcoma mixoide extraesquelético, una fibrogénesis imperfecta ósea, una displasia fibrosa del hueso, un cáncer de vesícula biliar o conducto biliar, cáncer gástrico, una 20 enfermedad trofoblástica gestacional, un tumor de células germinales, un cáncer de cabeza y cuello, carcinoma hepatocelular, un tumor de células de islotes, un sarcoma de Kaposi, un cáncer de riñón, una leucemia, un lipoma/tumor lipomatoso benigno, un liposarcoma/tumor lipomatoso maligno, 25 un cáncer de hígado, un linfoma, un cáncer de pulmón, un meduloblastoma, un melanoma, un meningioma, una neoplasia endocrina múltiple, un mieloma múltiple, un síndrome mielodisplásico, un neuroblastoma, tumores neuroendocrinos, un cáncer de ovario, un cáncer de páncreas, un carcinoma 162 ssTrruTo mmicano tiroideo papilar, un tumor paratiroideo, un cáncer pediátrico, un tumor de vaina de nervio periférico, un feocromocitoma, un tumor pituitario, un cáncer de próstata, un melanoma uveal posterior, un trastorno hematológico poco frecuente, un cáncer metastásico renal, un tumor rabdoide, un rabdomiosarcoma, un sarcoma, un cáncer de piel, un sarcoma de tejidos blandos, un cáncer de células escamosas, un cáncer de estómago, un sarcoma sinovial, un cáncer de testículos, un carcinoma tímico, un timoma, un cáncer metastásico tiroideo y un cáncer uterino. 34. El uso de la molécula que se enlaza a B7-H3 de conformidad con la reivindicación 33, en donde el uso comprende además la administración de una o más terapias para el cáncer adicionales seleccionadas del grupo que consiste en quimioterapia, inmunoterapia, terapia por radiación, terapia hormonal y cirugía. 163 RESUMEN IMPI ΠΜΤΓΠνΤΟ ΜβΧΚΛΝΟ M LA RROHIDAD INDUSTRIAL La presente invención se refiere a anticuerpos y su7 fragmentos que son inmunoreactivos frente al receptor de B7H3 de mamífero, y más particularmente, humana y a usos de los 5 mismos, particularmente en el tratamiento del cáncer y la inflamación. La invención se refiere por tanto particularmente a anticuerpos reactivos frente a B7-H3 humanizados y a sus fragmentos inmunoreactivos que pueden mediar, y más preferiblemente potenciar, la activación del 10 sistema inmunitario frente a células cancerosas que están asociadas con una variedad de cánceres humanos. 164
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