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MX336830B

Factor viii-fc chimeric and hybrid polypeptides, and methods of use thereof.

Abstract

The present invention relates to the use of a long-acting Factor VIII (FVIII) polypeptide for the manufacture of a medicament for reducing the incidence of an episode of bleeding in a human subject in need thereof, wherein the medicament is adapted for Be administrable in multiple doses at a dosage interval of three days to seven days between two doses, wherein each of the multiple doses provides 25 IU / kg to 65 IU / kg of the long-acting FVIII polypeptide, wherein The long acting FVIII polypeptide is a FVIIIi dimer monomer hybrid comprising a portion of FVIII and two portions of Fc, wherein one of the portions of Fc is fused to the C-terminal end of the light chain of the FVIII portion .

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  1. 1
    162 REIVINDICACIONES InSÍÍÍUÍO Mexicano Habiéndose descrito la invención como antecede^RjPPropÍetíad Industrial reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:1. Uso de un polipéptido del Factor VIII (FVIII) de acción prolongada para la elaboración de un medicamento para reducir la incidencia de un episodio de sangrado en un sujeto humano en necesidad del mismo, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable en dosis múltiples a en un intervalo de dosificación de tres días a siete días entre dos dosis, en donde cada una de las dosis múltiples provee de 25 IU/kg a 65 IU/kg del polipéptido del FVIII de acción prolongada, en donde el polipéptido del FVIII de acción prolongada es un híbrido monómero dímero del FVIIIFc que comprende una porción del FVIII y dos porciones de Fe, en donde una de las porciones de Fe se fusiona al extremo Cterminal de la cadena ligera de la porción del FVIII.
  2. 2
    El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el sujeto tiene hemofilia A.
  3. 3
    El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la reducción de la incidencia de un episodio de sangrado es para la prevención o tratamiento de los episodios de sangrado. 163 Mexicano
  4. 4
    El uso de conformidad con la reivindicadífMo ftopledatí Industrial en donde el uso es para la profilaxis del episodio de sangrado o para profilaxis adaptada.
  5. 5
    El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde un nivel de concentración mínima de Factor VIII:C de i z plasma en el sujeto después de la administración del medicamento se mantiene por encima de 1 IU/dl.
  6. 6
    El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde cada una de las dosis es de 25 IU/kg, 30 IU/kg, 35 IU/kg, 40 IU/kg, 45 IU/kg, 50 IU/kg, 55 IU/kg, 60 IU/kg o 65 IU/kg.
  7. 7
    El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el intervalo de dosificación es de tres días, cuatro días, cinco días, seis días o siete días.
  8. 8
    El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el intervalo de dosificación es dos veces a la semana.
  9. 9
    El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde cada una de las dosis es de 65 IU/kg.
  10. 10
    El uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde el intervalo de dosificación es de cuatro días.
  11. 11
    El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable dos veces por semana, en una primera dosis terapéutica de 25 IU/kg a 65 IU/kg del polipéptido del FVIII de acción 164 prolongada y una segunda dosis terapéutica de 25 iu/kg d· id Propiedad Industrial IU/kg del polipéptido del FVIII de acción prolongada.
  12. 12
    El uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde el intervalo de dosificación entre la primera dosis y la segunda dosis es de tres días a cinco días.
  13. 13
    El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el medicamento resuelve más de 5-20%, más que 5-15%, más que 5-10%, más que 10-20% o más que 10-15% de episodios de sangrado.
  14. 14
    El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el polipéptido del FVIII de acción prolongada es el Factor VIII pegilado.
  15. 15
    El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la porción del FVIII comprende el factor VIII de longitud completa, factor VIII maduro o el factor VIII con una supresión total o parcial del dominio B.
  16. 16
    El uso de conformidad con la reivindicación 1, la cual además exhibe una o más características seleccionadas de:(i) en donde una depuración media (CL) (actividad) en el sujeto es de 2.33 ± 1.08 mL/hora/kg o menos;(ii) en donde un tiempo medio de permanencia (MRT) (actividad) en el sujeto es de 1.5 veces mayor que el MRT de un polipéptido que consiste de 165 la porción de FVIII;(iii) en donde un Ti/ 2 (actividad) en el sujeto es de 1.5 veces mayor que el T1/2 medio (actividad) de un polipéptido que consiste de la porción de FVIII;(iv) en donde una recuperación media incremental (valor K) en el sujeto es de 90% de la recuperación incremental de un polipéptido que consiste de la porción de FVIII;(v) en donde un Vss medio (actividad) en el sujeto es de 37.7 a 79.4 mL/kg;(vi) en donde una AUC/dosis media (actividad) en el sujeto es de 19.2*h/dL por IU/kg a 81.7 IU*h/dL por IU/kg;y (vii) una combinación de los mismos.
  17. 17
    El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde cada una de las dosis es de 50 IU/kg a 65 IU/kg.
  18. 18
    El uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde la primera dosis es de 50 IU/kg y la segunda dosis es de 50 IU/kg.
  19. 19
    El uso de conformidad con la reivindicación 18, en donde la segunda dosis del medicamento está adaptada para ser administrable tres días o cuatro días después de la primera dosis.
  20. 20
    El uso de conformidad con la reivindicación 11, 166 en donde la primera dosis es de 65 IU/kg y la segundtíeteB®^leclad Industriar es de 65 IU/kg.
  21. 21
    El uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde la segunda dosis del medicamento está adaptada para ser administrable cinco días o una semana después de la administración de la primera dosis.
  22. 22
    El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde un nivel de concentración mínima del Factor VIII:C de plasma en el sujeto después de la administración del medicamento se mantiene por encima de 1 IU/dl.
  23. 23
    El uso de conformidad con la reivindicación 21, en donde un nivel de concentración mínima del Factor VIII:C de plasma en el sujeto después de la administración del medicamento se mantiene por encima de 1 IU/dl.
  24. 24
    Uso de un polipéptido del FVIII de acción prolongada para la elaboración de un medicamento para el tratamiento profiláctico de un episodio de sangrado espontáneo en un sujeto humano, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable en dosis múltiples a un intervalo de dosificación de tres días a siete días entre dos dosis del polipéptido del FVIII de acción prolongada, en donde cada una de las dosis múltiples provee de 25 IU/kg a 65 IU/kg del polipéptido del FVIII de acción prolongada, y 167 Instituto Mexicano en donde el polipéptido del FVIII de aadé-fipPtOpledaci industrio* prolongada es un híbrido monómero dímero del FVIIIFc que comprende una porción del FVIII y dos porciones de Fe, en donde una de las porciones de Fe se fusiona al extremo Cterminal de la cadena ligera de la porción del FVIII.
  25. 25
    El uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde la porción del FVIII comprende el factor VIII de longitud completa, factor VIII maduro o el factor VIII con una supresión total o parcial del dominio B.
  26. 26
    Uso de un polipéptido quimérico que comprende un híbrido monómero dímero del FVIIIFc para la elaboración de un medicamento para reducir la incidencia de un episodio de sangrado en un sujeto humano, en donde el medicamento está adaptado para ser administrabie en dosis múltiples a un intervalo de dosificación de aproximadamente tres a siete días entre dos dosis del polipéptido quimérico, en donde cada una de las dosis múltiples provee de 25 IU/kg a 65 lU/kg del polipéptido quimérico que comprende un híbrido monómero dímero del FVIIIFc, en donde el híbrido monómero dímero del FVIIIFc comprende una porción del FVIII y dos porciones de Fe, en donde una de las dos porciones de Fe se fusiona al extremo extermina! de la cadena ligera de la porción del FVIII, y en donde el medicamento provee una AUC/dosis en el 168 sujeto de 19.2 - 81.7 IU*h/kL por IU/kg, (CL) (actividad) en el sujeto de 1.22 , . „ „. Mexicano una depuración¿^^¿ledad - 5.19 mL/hora/kg JndUlMcrt ambos.
  27. 27
    El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la porción del FVIII comprende una secuencia de aminoácidos al menos 95% idéntica a los aminoácidos 1 a 1438 de la SEQ ID NO:2.
  28. 28
    El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la porción del FVIII comprende los aminoácidos 1 a 1438 de la SEQ ID NO:2.
  29. 29
    El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el polipéptido del FVIII de acción prolongada comprende una secuencia de aminoácidos al menos 95% idéntica a los aminoácidos 1 a 1665 de la SEQ ID NO:2.
  30. 30
    El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el polipéptido del FVIII de acción prolongada comprende los aminoácidos 1 a 1665 de la SEQ ID NO:2.
  31. 31
    El uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde el híbrido monómero dímero comprende los aminoácidos 1 a 1665 de la SEQ ID NO:2 y los aminoácidos 1 a 227 de la SEQ ID NO: 4. 169 RBSUMEN DB IA INVENCIÓN La presente invención proporciona métodos para administrar el Factor VIII;métodos para administrar polipéptidos quiméricos e híbridos que comprenden el Factor VIII;polipéptidos quiméricos e híbridos que comprenden el Factor VIII;polinucleótidos que codifican tales polipéptidos quiméricos e híbridos;células que comprenden tales polipéptidos;y métodos para producir tales polipéptidos quiméricos e híbridos que usan tales células.
Independent claims31