Process for preparation of novel chloro- and alkoxy -substituted-2,4-diaminoguinazolines

【発明の詳細な説明】

本発明は数種の2・4-ジアミノキナゾリン類に関連している。特に、本発明は7-アルコキシ-2-4-ジアミノ-キナゾリン類で、6-クロル及び/又は8-アルコキシ基で置換された化合物に関連している。 米国特許番号、3511836:3635979、及び3663706、には式: <img file="JPS6243996B2_D0001.tif" />を有する6・7-ジメトキシ-2・4-ジアミノキナゾリン類についての記載がある。上式中、Zは含窒素複素環基である。これらの化合物中2-〔4-(2-フロイル)-ピペラジン-1-イル〕-4-アミノ-6・7-ジメトキシキナゾリン、は臨床的に有効な抗高血圧剤であり「プラゾジン」の名で市販されている。その薬理効果はオネステイ(Onesti)、キン(Kin)、モイヤー(Moyer)、グルーン(Grune)、ストラツトン等による編集の、「高血圧:そのメカニズムと処置」1973年pp.429-444においてコンスタンチン(Constantine)等により記述されている。 米国特許番号3669968及び3769286には6・7・8-トリアルコキシ-2・4-ジアミノキナゾリン類で2-アミノ基が数種のアルキル又はヒドロキシ置換アルキルで置換されたもの、又はピペラジノ又は、4-置換ピペラジノの如き複素環基であるものについて記載されている。これらの化合物中の1つは「トリマゾシン」の名前で知られており次の構造式を有する。 <img file="JPS6243996B2_D0002.tif" /> トリマゾシンも又、抗高血圧剤である。例えば、ブラチキス(Vlachikis)等によるCurrent Therapeutic Research、17、564(1975)を参照。しかしながら、これはプラゾシンよりン効果が少ない。アルスイス(Althuis)等はJ.Med.Chem.、20、146(1977)において、6-O-デメチル誘導体はプラゾシンの主代謝物であり血圧低下活性が低く、7-O-デメチル誘導体はより活性が低い代謝物である旨報告している。 米国特許3920636、及び4044135には抗高血圧剤としてのホモピペラジノキナゾリン化合物について記載されている。 数種の特許は一般式: <img file="JPS6243996B2_D0003.tif" />を有する抗高血圧性化合物を記載している。米国特許4001237においては、R^aがオキサゾールイソオキサゾール、チアゾール、又はイソチアゾール基である化合物が特許請求の範囲に入つている。 米国特許4001238において、R^aが式: <img file="JPS6243996B2_D0004.tif" />の化合物について記載されている。 米国特許3780040においては、R^aが2-チエニルである上式の3・4-ジヒドロキナゾリン類について記載されている。 米国特許4026894及び4112097において、R^aは2-テトラヒドロフリル、又は2-テトラヒドロピラニル基である。米国特許4060615には、R^aが炭素数3-8個のシクロアルキル、炭素数4-8個のシクロアルケニル、である化合物について記載されている。米国特許4101548は上述の式における1・2・3-チアジアゾールアミド類でR^aが <img file="JPS6243996B2_D0005.tif" /> R⁶が水素、低級アルキル、NH₂又はNHCO₂R^cでR^cが低級アルキルである化合物に関連している。 米国特許4115565には、抗高血圧剤として、2-置換基が【式】

(dは0、1又は 2)である6・7-ジメトキシ-2-(4-チオモルフイン-1-イル)-4-アミノキナゾリン及びその誘導体の記載がある。 英国特許1530768には2-アミノ基が式: <img file="JPS6243996B2_D0006.tif" />(式中、R^eはフエニル、置換フエニル、フリール、チエニル、又は5-アルキルチオ-1・3・4-オキサジアゾール-2-イル)であるプラゾジン同族体について記載されている。 フランス特許2321890には、2-アミノ置換基が、その3・4位に置換基のあるピペリジノ又はピペラジノ基であるプラゾジン同族体について記載されている。 本発明の化合物はプラジシンの場合の如く、その6位において代謝的に脱メチル化を起さず、活性の低下をきたさないため、作用の持続時間を改良した、高い抗高血圧剤である。加えて、本発明の化合物は、プラゾシンに比べて水溶性である。それ故、静脈内投与が出来、特に緊急時の使用に良好であり、全ての患者に均一に吸収される。 本発明の化合物は、抗緑内障剤として血管拡張作用を有し、うつ血性心麻痺の治療に有効である。 ここに記述する新化合物は次式を有するものであり、その医薬用酸付加塩である。 <img file="JPS6243996B2_D0007.tif" />の化合物及びその医薬用酸付加塩。 (式中Y³は水素又はOR;Rは炭素数1~3のアルキル;XはNR³、NCOR⁴、NCOOR⁵またはCHOC₂H₄OC₂H₅からなる群より選択され; R³はアリル、ヒドロキシエチル、ベンジルまたはp-トリフルオルメチルフエニルであり; R⁴は水素、シクロペンチル、シクロヘキシル、フリル、チエニル、ベンゾジキサニル、フエニルまたは2-テトラヒドロフリルであり; R⁵は炭素数1~6のアルキルまたは炭素数2~5のヒドロキシアルキルである。 さらに本発明は式()の化合物を製するのに有益な中間体をも提供する。これらの中間体は次の式を有する。

【式】

【式】

<img file="JPS6243996B2_D0008.tif" /> 式中RとY³は上述の定義と同じである。 ここで用いた、式()の化合物の酸付加塩を意味する「医薬用」なる語は非毒性、無機又は有機酸のアニオン種を有するそれらの塩の事を意味する。このアニオンは、塩の毒性又はその薬理活性に寄与していない。これらの塩を例示すると、酢酸、乳酸、こはく酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮酸、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルフアミン酸、又は、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、等のスルホン酸類、及び関連する酸等で製した塩である。一酸塩は常法に従い、不活性有機溶媒中の遊離塩基溶液又は懸濁液を一化学当量の酸と反応せしめて製する。二酸塩が必要の場合、少くとも二化学当量の酸と反応せしめて製する。塩の単離は常法の濃縮又は結晶化により行う。 式()の化合物は特に有益な抗高血圧剤であり、以前のものよりも十分有益である。本発明の化合物の6位における置換基はクロルあつて、代謝的な作用を起す傾向のない基である。したがつて、本発明の化合物は、容易に代謝的脱メチル化を、プラゾシンの如く引き起さず、活性を失わない。それ故、式()の化合物は、既知プラゾシン、その他の6・7-ジメトキシ-、6・7・8-トリメトキシ キナゾリンよりも作用時間が持続する。 本発明の化合物は又、プラゾシンよりも水溶性で全ての患者に均一に吸収される。さらに、これらは投与時間から解放された形で、いつでも投与出来、静脈内注射のような非経口的に投与出来る。 本発明の抗高血圧性化合物は次の両式で表わされる。 <img file="JPS6243996B2_D0009.tif" /> 式中の【式】

は【式】

であり、 Y³、R、Xは上述の定義と同じである。以下に示す合成法で、これらを製する。 下の工程図、に、良好な反応工程を概略する。工程中の式のY¹はClである。最初の工程では、上述の如き、良好な置換基Y¹、Y³を有する式()の4-アルコキシアンスラニル酸を対応する式()の2・4-ジオキソキナゾリンに環化反応を行う。環化反応は化合物()をナトリウムシアネート又はカリウムシアネート、あるいは尿素と、カード(Curd)等の方法Jour.Chem.Soc.、777(1947)に従つて反応せしめ対応する6・7-ジメトキシキナゾリンジオン類を製する。周知の如く、式()のアンスラニル酸は、本反応において、カルボン酸の代りにCONH₂、CN、カルボン酸エステルで置換された対応する化合物を用いる事が出来、好結果が得られる。式()の環化化合物は新化合物であり本発明の抗高血圧化合物を製するための中間体として価値がある。すでに認められているように、この化合物は対応する互変異性2・4-ジヒドロキシキナゾリンとしても存在する。 <img file="JPS6243996B2_D0010.tif" /><img file="JPS6243996B2_D0011.tif" /><img file="JPS6243996B2_D0012.tif" /> 式()の中間体化合物を製する場合、出発物質()を極性溶媒中、酸の存在下(水-酢酸が良好)で懸濁させ、2-4モル過剰のシアネート塩、例えばカリウムシアネート、又は尿素を加える。混合物を、室温から用いた溶媒の還流温度で、反応が完結するまで加熱して反応せしめる。反応時間は1~24時間が典形的である。次に反応物を冷却し水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等で混合物をアルカリ性にしこれを70~100°Cで1~5時間加熱する。生成物()のナトリウム塩を酸性にし、常法により単離する。 式()の中間体を、五塩化燐、オキシ塩化燐、の混合物又は対応する臭化燐と反応せしめ、対応する2・4-ジ-ハロキナゾリン類を製する。塩化燐を用いた良好な例を工程図に示す。こうして式(XI)の中間体を製する。R、Y¹、Y³は上述で明白なものである。典形的には、ジオン()及び2~4モル過剰の五塩化燐とオキソ塩化燐を2~6時間加熱還流する。残つたオキシ塩化燐を留去し、残サをクロロホルム、ジクロロメタン等の不活性有機溶媒中でスラリーにする。これを氷水中に注ぎ入れる。不溶性物質を除去し、留去して生成物を単離するか又はヘキサンの如き非溶媒を加えて沈澱させ、式(XI)のジクロル化合物を得る。 式(XII)の2-クロロ-4-アミノキナゾリン中間体は2・4-ジクロロキナゾリン(XI)を当量のアンモニアと不活性有機溶媒中反応せしめて製する。 適当な不活性溶媒の例としてはエチルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ベンゼン等である。良好なものはテトラヒドロフランである。通常反応を完結させるため1~10モル過剰のアンモニアを用いると良い。本反応を行う場合、温度は25~200°Cで1~48時間行う。良好な温度と時間は、25~60°Cで約5時間である。反応が完了したら、常法により生成物を得る。例えば溶媒を留去し、固体を水で粉砕するか、又は、希釈酸で沈澱させて結晶化する。これをメタノール、ジメチルホルムアミド、又はそれらと水との混合物、のような溶媒中で再結晶する。 式(XII)の2-クロロキナゾリン中間体を目的の式()の化合物に変換する反応は中間体(XII)を当量の、式R¹R²NH(ここでR¹とR²はそれらが付加している窒素といつしよに【式】

を形成する。)のアミンと水又は有 機溶媒中で反応せしめる。一般には少過剰のアミンを用いる。本反応に良好な有機溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、等の極性溶媒;メタノール、エタノール、イソアミルアルコール等のアルコール類;メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン類、である。良好な溶媒はイソアミルアルコール、メチルイソブチルケトンである。反応混合物は、60~160°Cで1~65時間加熱すると良好である。特に良好な反応温度は100~140°Cであり、この温度範囲は、良好な溶媒の還流温度に保つ事により、都合よくその範囲を作る事が出来る。この温度範囲で反応は、ふつう、2時間~2日間で完了する。 本発明の化合物を製する他の変法を用いても満足のいく結果を得る事が出来る。例えば、米国特許3511836に記載されたプラゾシン及びその同族体の製法を用い、対応する出発物質から本発明の式()の化合物を得る事が出来る。この方法を以下に示し、説明する。 1 米国特許3511836に記載されている6・7-ジアルコキシ-化合物の製法で合成した2-アミノ-4・6-ジクロロキナゾリン類()を上述における(XI)から(XII)に変換する反応条件を用いてアンモニアと反応せしめて、式()の目的化合物を得る。Y¹、Y³、R¹、R²は上述で明白なものである。式中Y²はORであつて、Rは上記定義のとおりである。 <img file="JPS6243996B2_D0013.tif" />(なお上記各式及び下記各式中Y¹=Clであり、-NR¹R²は 【式】

であり、Xは上記定義のとおりである。) 2 式()のキナゾリンジオンを五硫化燐等と反応せしめ2・4-キナゾリンジチオンを製しこれをアルキル又はベンジルハライドと反応せしめ、2・4-ジチオアルキルキナゾリン又は2・4-ジチオベンジルキナゾリンを製する。次にこれを、上述の2・4-ジクロロキナゾリン類の反応に用いた方法に従いアンモニアと反応せしめ、対応する4-アミノ-2-チオアルキル(又はチオベンジル)-キナゾリン()を得る。この化合物を上述の2-クロロ化合物(式(XII))から化合物()を製するのに用いた反応条件を用い、式()の目的化合物を製する。 <img file="JPS6243996B2_D0014.tif" />Y¹、Y²、Y³、R¹、R²は上述で明白なものである。 (式中XはNR³、NCOR⁴、NCOOR⁵またはHOC₂H₄OC₂H₅で、R³、R⁴、R⁵は上述のとおりである。 3 <img file="JPS6243996B2_D0015.tif" /><img file="JPS6243996B2_D0016.tif" />W=R³、COR⁴またはCOOR⁵ 式(XI)の化合物を式R³-X³、R⁴COX³、X³COOR⁵(式中R³、R⁴、R⁵は上述で明白なもの、X³はハライド、Cl又はBr等の脱離基。)と反応せしめる。良好なハライドを用いるとわずかに過剰用いる事により反応を完了出来る。中間体(XI)及び式R³X³、R⁴COX³又はX³COOR等の試薬とをベンゼン、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン、1・2-ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等の不活性有機溶媒中で反応せしめる。広範囲の温度で反応を行う事が出来るが0°Cから溶媒の還流温度の範囲が、効率及び都合良さの理由で良好である。このような温度でふつう、30分間から6時間で反応が完了する。出来た固形生成物を常法によりハロゲン化水素酸塩又は遊離の塩基として単離し、必要なら、再結晶、カラムクロマトグラフイー等により精製する。 4 この方法では2-アミノベンゾニトリル中間体(式:()を式: <img file="JPS6243996B2_D0017.tif" />(式中R¹、R²は上述で明白なもの)のグアニジンと反応せしめる。ベンゾニトリル()を当量(1モル過剰が良好)グアニジンとエチレングリコール、ジエチングリコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、ジエチレングリコールジメチルエーテル等の不活性溶媒中、120~180°C、4~15時間反応せしめる。溶媒留去し残サを水で処理し、沈澱物を過し再結晶、乾燥する如き常法に従い、式()の生成物を単離する。この反応を以下に図示する。 <img file="JPS6243996B2_D0018.tif" /><img file="JPS6243996B2_D0019.tif" /> 出発物質のグアニジンは既知の方法で製する。例えば式R¹R²NHのアミンを臭化シアンと反応せしめ対応するN-シアノ化合物を製し、これをヒドロキシルアミンと反応せしめた後、カリングトン(Carrington)等によるアンスラニロニトリルを2-アミノベンズアミジンに変換する方法、(Jour.Chem.Soc.、London、2527(1955)、)及び反応条件を用いて触媒水素添加を行う。 上述の方法を変えて、2-アミノベンゾニトリル()の代りに次の出発物質を用いて反応を行う事が出来る。

【式】

又は【式】

例えば、()のジアゾ化を塩化第一銅の存在下で行つて2-クロロベンゾニトリル類を得る。2-アミノベンズアミジン類は上述のカリングトン(Carrington)の方法で得られる。 5 カード(Curd)等によりJour.Chem.Soc.、775(1947)に報告された2-クロロ-4-アルコキシ-6・7-ジ置換-キナゾリン類の製法により2-クロロ-4-アルコキシ-7・8-ジ置換キナゾリン類を製し、これをアミン、R¹R²NHと反応せしめ対応する2-アミノキナゾリン類を得る。4-アルコキシ置換基は、上述の式()の4-クロロ化合物とアンモニアとの反応のように、NH₂と置換する。2-クロロ-4-エトキシキナゾリン出発物質の反応工程を下に例示する。 <img file="JPS6243996B2_D0020.tif" /> Y¹、Y²、Y³、R¹、R²は上述の如きものではある。上述の4-アルコキシ化合物に対応する4-チオアルキルキナゾリン類をこの工程の出発物質として用いる事が出来る。 6 本発明の化合物は又、米国特許3935213に記載されているプラゾシン、トリマゾシン及びその同族体の製法に従つて以下に示す如く製する事が出来る。式中Y¹、Y²、Y³、R¹、R²は以前に明白されたものである。 <img file="JPS6243996B2_D0021.tif" /><img file="JPS6243996B2_D0022.tif" /> A¹は次に示す群から選んだもの。すなわちCN、-C(=NH)XR₃;XはO、S、R₃は炭素数1~6個のアルキル、QはCN又は-C(=NH)NH₂である。反応は0.5~5モル当量の塩基性触媒、例えば水素化ナトリウム、カリウムエトキサイド、トリエチルアミン、の存在下50~180°Cで行う。式()の生成物は、例えば米国特許3935213中に記述されている如き既知の方法で単離する。 7 式()の化合物は又、式()の適当な出発物質をベルギー特許861821及び861822に記述されたプラゾシンの合成に用いた方法により使用して製する事が出来る。この方法を工程図に概略する。Y¹、Y²、Y³が上述で明白なものであるo-アミノベンゾニトリル()を少くとも当量のチオホスゲンと1・2-ジクロロエタンの如き不活性有機溶媒中で反応せしめる。この混合物に炭酸カルシウム、水の如き塩基を加える。 <img file="JPS6243996B2_D0023.tif" /><img file="JPS6243996B2_D0024.tif" /><img file="JPS6243996B2_D0025.tif" /><img file="JPS6243996B2_D0026.tif" /> 混合物を0~5°Cで撹拌し、次に反応が完了するまで室温にまで加温する。出来たo-イソチオシアネートベンゾニトリル()を粗生成物として次の工程に用いる。中間体()をエチルアセテートの如き不活性有機溶媒中に溶かし、これを式;R¹R²NHのアミン(R¹、R²は上述で明白なもの)と0°C以下、特に-30~-5°Cで反応せしめo-チオウレイドベンゾニトリル()を得る。次にこれをヨウ化メチル、臭化メチル等のメチル化剤と反応せしめ、出来たS-メチルハロゲン化水素酸塩塩を、緩和な塩基と反応せしめ式()のS-メチルチオホルムアミデートを得る。これを極性溶媒中、アルカリ金属アミドの存在下、無水アンモニアと反応せしめ式()の化合物を得る、環化反応に良好な極性溶媒は、ホルムアミド又はN・N-ジメチルホルムアミド等である。最終工程において1~3当量のアルカリ金属、特にナトリウムアミドを用い100~150°Cで反応を行うと良い。 8 米国特許4138561においてプラゾシン、トリマゾシンの合成の新工程を記載してある。この方法も又、以下に示すように本発明の化合物の合成に適当である。 <img file="JPS6243996B2_D0027.tif" /><img file="JPS6243996B2_D0028.tif" /><img file="JPS6243996B2_D0029.tif" /><img file="JPS6243996B2_D0030.tif" /> 式()の出発物質(Y¹、Y²、Y³は上述で明白なものである)は既知化合物である。〔例えば、ギブソン(Gibson)等のJ.Chem.Soc.、111、79(1917)、ムナバリー(Munavalli)等のBull.Soc.Chim.、France、3311(1966).Chem.Abstr.、66、46303s(1967)、German Offenlegungsschrift 1959577:Chem.Abstr.、75、63397d(1971).等を参照〕。出発物質()を、上述の中間体()を製する場合の如くイソチオシアネート()に変換する。これをアミンR¹R²NH(R¹、R²は上述で明白なもの)と、中間体()の製法に従い反応せしめて置換チオ尿素()を得る。さらに中間体()をアルキル化剤Y⁴X⁴と反応せしめ式:()の中間体を得る。Y⁴は炭素数1~4のアルキル、2・4-ジニトロフエニルの如き電子吸引基を持つアリール誘導体、X₄はCl、Br、I、炭素数1~4のアルキル-SC₄、C₆H₅SO₂、F₃CSO₂、FSO₃等から選んだものである。特に良好なアルキル剤Y⁴X⁴はヨウ化メチルである。その他米国特許4138561に記載されている如く、上の工程図の反応工程の最初の工程にホスゲンを用いる事が出来る。中間体()から()の各々はそこに示したイオウ原子の代りに酸素原子の入つた化合物である。式()の中間体をシアナミドと反応せしめ対応する式()のカルボキサミジン中間体を得る。 チオ尿素誘導体()のアルキル化及び次のシアナミドとの反応は、ふつう不活性溶媒中で行う。適当なものはジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキサイド、炭素数1~5のアルカノール類である。これらの反応は25~100°Cで0.5~24時間行う。式()の中間体は、米国特許4138561中に記載された変法で製する事が出来る。 カルボキサミジン中間体()から式()の目的のキナゾリン類への合成は、オキシ塩化燐の溶媒中三塩化燐又は五塩化リン等の環化剤と反応を行つて得る。他のハロゲン化燐、オキシハロゲン化リン、例えば三臭化燐、五臭化松等を溶媒量のオキシ臭化燐中で用いる事が出来る。閉環反応は、中間体()を酸と反応せしめて行う。この酸は例えば、塩酸、オキシ塩化燐中の塩化水素、トリクロル酢酸、ZnCl₂、FeCl₃、AlCl₃、AlBr₃、のようなルウイス酸等である。 ハロゲン化燐の反応を行うにあたり、当量のカルボキサミジン()とハロゲン化燐を、出発物質()の量に比べて、都合よい適当量のオキシハロゲン化燐と共に反応せしめる。ここで用いる「溶媒量」とは反応混合物に関し、混合及び操作を良好に行う事が出来るのに十分なオキシ塩化燐、オキシ臭化リンの量の事である。この目的のためには一般に、式()のカルボキサミジン反応物1グラムに対し2~15mlの比でオキシハロゲン化燐を用いると良い。 閉環反応を行うために用いる温度はふつう25~125°Cであるが、70~100°Cが良好である。すでに認められているように、中間体()を閉環せしめて、式()の目的生成物を得るための反応時間及び反応条件は温度や反応時間等の種々の因子に従つて変化する。例えば、低い温度では、より長い反応時間が必要であり高温では短時間で閉環反応が完了する。0.5~24時間の反応時間を用いる事が出来るが、上述の良好な反応温度では1~3時間が良好である。 工程図の方法で式()の出発物質はRがCH₃の場合工程図、、に図示する方法で合成する。 <img file="JPS6243996B2_D0031.tif" /><img file="JPS6243996B2_D0032.tif" /><img file="JPS6243996B2_D0033.tif" /><img file="JPS6243996B2_D0034.tif" /> 上及び下図で便宜上、各化合物のローマ数字の後に用いたa、b、cは以下の事を意味する。 a Y¹=H、Y²=Y³=OR、Rは炭素数1~3アルキル。 b Y¹=Cl、Y²=Y³=OR、Rは上述で明らかなもの。 c Y¹=Cl、Y²=OR、Y³=H、Rは上述で明らかなもの。 <img file="JPS6243996B2_D0035.tif" /><img file="JPS6243996B2_D0036.tif" /><img file="JPS6243996B2_D0037.tif" /><img file="JPS6243996B2_D0038.tif" /> 工程図においてバニリンを常法に従い、例えば無水酢酸又はアセチルクロライドを用いてアセチル化する。このアセチル化中間体をニトロ化し4-アセトキシ-3-メトキシ-2-ニトロ-ベンズアルデヒド()を得る。これを水酸化ナトリウムのような強塩基で加水分解し、次に酸性にし式()の4-ヒドロキシ-3-メトキシ-2-ニトロベンズアルデヒド中間体を得る。次にこの中間体を既知のアルキル化剤でアルキル化するが、このアルキル化剤はふつうフエノール性化合物を対応するアルキルエーテル類に変換するアルキル化剤を用い、例えばジメチル硫酸、ジエチル硫酸、臭化メチル、ヨウ化n-プロピル、ヨウ化エチル、等である。工程図に示す如くメチル化剤を用いて3・4-ジメトキシ-2-ニトロベンズアルデヒド()を得る。二つのエーテル基が異る化合物はアルキル化剤としてジエチル硫酸、ヨウ化n-プロピル等を用いて製する。本反応において出発物質としてバニリンの代りにエチルバニリン、n-プロピルバニリンを用いる場合、対応するアルコキシ基が4・5-ジエトキシ、4・5-ジプロポキシ、4-エトキシ-5-メトキシ、4-エトキシ-5-n-プロピキシ、4-n-プロポキシ-5-メトキシ、4-n-プロポキシ-5-エトキシ等であるそれぞれ対応する化合物が得られる。 式()のジアルコキシ中間体を酸化し対応するカルボン酸を得る。芳香族アルデヒドを対応するカルボン酸に酸化するための酸化剤及び酸化条件は種々あるが、良好な酸化条件としては水性アセトン中で過マンガン酸カリウムを用い、この混合物の還流温度で酸化する。式()の化合物、たとえば2-ニトロ-4・5-ジアルコキシ-安息香酸中間体を常法により単離し、これを還元し対応する2-アミノ酸を得る。例えば式(a、R=CH₃)の化合物は貴金属水素添加触媒を用いて接触還元により製する。良好な触媒はパラジウムである。 式(a)の中間体は工程図の反応における(a)又は(a)の化合物を製するための発出物質として有益である。工程図に示すように、中間体(a)は式(b)の5-クロロ中間体を製するための出発物質である。カルボン酸を常法によりエステル化しメチル又はエチルエステル等のアルキルエステルを製する。次にエステルを塩素又はスルフリルクロライド等を用いてクロル化する。スルフリルクロライドは効率がよく操作が簡単なため良好である。典形的には、スルフリルクロライドをわずかに過剰量、例えば20%モル過剰用い、カルボン酸エステル(a)のクロロホルム、メチレンクロライド、1・2-ジクロロエタン、等のクロル化炭化水素中の冷却溶液に加える。混合物を室温に加熱し、次に反応が完了するまでこれを還流する。たとえば1~24時間行う。次に粗5-クロロエステルを加水分解する。例えば上述の如く水酸化ナトリウムを用い、式(b)の5-クロル酸を製する。 5-クロロ-5-アルコキシアンスラニル酸(式(c))は工程図に示すように製する。4-メトキシ-2-ニトロアニリン()を常法に従い濃塩酸中亜硝酸ナトリウムと反応せしめ中間体のジアゾニウム塩を得る。これを当量のシアン化第一銅、50パーセントモル過剰のシアン化カリウムを含む水溶液中に加える。反応混合物は水溶上で加温する。出来た4-シアノ-3-ニトロアニソール()を単離し、加水分解する。例えば、硫酸又は塩酸水溶液中で反応せしめ、式()のカルボン酸を得る。これをさらに、上述の()から(a)の反応の如く、水素添加し4-メトキシアンスラニル酸()を得る。これをクロル化し目的化合物(c、R=CH₃)を製する。この反応は、上述の式(a)から5-クロロ化合物(b)への反応と同様に行う。 工程図に示すように、式(c)の出発物質を製するために他の合成経路を用いる事が出来る。この方法の1つにおいて、4-シアノ-3-ニトロアニソール()を化合物()から(a)を製するのに用いた方法に従い水素添加し式()のアミノニトリルを製する。これを(a)から(b)を製する方法に従いクロル化する。5-クロロニトリル(c、R=CH₃)を、ニトリル()から化合物()を製するのに用いた方法に従い、加水分解し、目的化合物(c、R=CH₃)を得る。 工程図の他の経路は、出発物質4-メチル-3-ニトロアニソールを過マンガン酸カリウムで酸化し、上述の(a)を製するための中間体(XI)を製する。 周知の如く、出発物質()及び()に存在するメトキシ基をエトキシ、又はn-プロポキシ基に変えた場合式(a)の化合物でRがC₂H₅又はn-C₃H₇の化合物がそれぞれ得られる。 同様に、工程図で用いた式()の出発物質のメトキシ基を一つ又は両方をエトキシ又はn-プロポキシに代えると対応する式(a)又は(b)を得る。 本発明の化合物を製するために工程図に示した経路に用いられる式()の化合物は、工程図の化合物(c)、工程図の化合物(a)及び(b)に示す如く製する。 本発明の抗高血圧活性は自然高血圧ラツト及び腎臓高血圧ドツグに30mg/Kgの経口投与でその血圧を低下させる能力で示される。 例えば本発明の典形的な良好な化合物である2-〔4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロプ-1-イロキシカルボニル)ピペラジン-1-イル〕-4-アミノ-6-クロロ-7・8-ジメトキシナゾリンにおいては腎臓高血圧ドツグの血圧を統計的に有効な程度に低下せしめる。例えば本化合物を0.2mg/Kg以下で経口投与した場合、4時間後に30mm.Hg血圧が減少し心摶度数に変化なく、他の副作用がない。同様に同じ投与量で、本発明の特に良好な化合物である、2-〔4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロプ-1-イロキシカルボニル)ピペラジン-1-イル〕-4-アミノ-6-クロロ-7-メトキシキナゾリンの場合には投与後1時間で40mm.Hg減少し6時間後では20mm.Hgのみ増加するだけである。その他の良好な化合物、2-〔4-(2-フロイル)-1-ピペラジニル〕-4-アミノ-6-クロロ-7-メトキシキナゾリンは経口投与(0.2mg/Kg)後、40mm.Hg血圧減少が見られ、6時間後には5mm.Hgの増加がみられるのみである。この後者二種の化合物は心摶度数に変化がなく期待されない副作用が見られない。 これら抗高血圧活性に加えて、本発明の化合物は血管拡張性、抗緑内障活性、うつ血性心疾患の治療の利用性等のための基本検定でその活性がある事が示された。 本発明の化合物は単一で投与出来るが一般には、投与経路と基本的なその実施の手段に関して選んだ医薬用担体との混合物で投与する。例えば、デンプン、乳糖のような賦形剤を含有する錠剤、単一又は賦形剤と混合物を含有するカプセル、香料、着色料を含有するエリキシル剤又は懸濁剤等の経口薬で投与出来る。これらは又、筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射等の非経口投与も出来る。非経口投与には、等電点溶液を製するために十分な、塩又はグルコース等の可溶性物を含む無菌溶液の形で用いるのが最良である。緑内障の治療には、局部投与又は上述の投与経路で用いる。局部投与には、本発明の化合物を無菌条件下で、医薬用液状担体又は溶液、例えば水、グリコール又はその混合物等と混合し、さらに毒性調節薬、防腐剤、緩衝剤等を必要に応じて加える。次にこの溶液又は懸濁液を無菌に過し無菌容器に充てんして用いる。 本発明は抗高血圧の効果ある量における式()の化合物あるいは医薬用希釈剤又は担体と共にその医薬用酸付加塩を特徴とする薬剤組成物を提供する。 本発明の化合物は経口又は非経口の両投与により高血圧、又はうつ血性心疾患の治療のために人間に投与出来る。経口投与では平均的大人の患者(70Kg)に1~500mg/日の範囲で1回に、又は3回に分けて投与出来る。静脈内投与量は1日の経口投与量の1/2~1/10の量が期待される値である。平均的大人の患者に対して、経口投与は錠剤又はカプセルの形で活性化合物を個々に0.5~250mgの範囲内で用いる。体重、患者の状態、投与経路等により変量する必要がある。 本発明はさらに、高血圧の人間を含む動物の治療法を提供する。これは動物に抗血圧活性量の式()の化合物又はその医薬用酸付加塩又は上述の薬剤組成物を投与する事を特徴としている。 以下の実施例は本発明を例示している。 参考例 1 7・8-ジメトキシキナゾリン-2・4-ジオン(a) 10リツトルの水に懸濁した3・4-ジメトキシアンスラニル酸(436.5g、2.21モル)のはげしく撹拌した懸濁液に酢酸(177.4ml、3.1モル)を加える。2.24リツトルの20%シアン化カリウム(5.53モル)溶液をじよじよに加え混合物を40°Cで1時間撹拌する。混合物を20°Cに冷却後3.54Kgの水酸化ナトリウム固形物を、温度40°Cに保ちながら加える。反応混合物を45分間90°Cに加熱し次に氷浴でゆつくり冷やす。生成物のナトリウム塩を過し、6リツトルの水に再び懸濁し、濃塩酸(70ミリリツトル)で酸性化して冷却し過すると、404グラム(82%)の生成物を得る。ジメチルホルムアミドで再結晶し無色結晶を得る。融点314-6°C。 元素分析:C₁₀H₁₀N₂O₄として、計算値 C、54.05;H、4.54;N、12.61 実測値:C、53.96;H、4.57;N、12.63 参考例 2 2・4-ジクロロ-7・8-ジメトキシキナゾリン(XIa) 7・8-ジメトキシキナゾリン-2・4-ジオン(400g、1.80モル)、五塩化リン(750g、3.60モル)、オキシ塩化リン(4リツトル)の混合物を窒素ガス下3時間還流する。オキシ塩化リン(POCl₃)を減圧下留去し、残留したPOCl₃は、トルエンと水蒸気蒸留して除去する。固形残サを8リツトルのジクロロメタン中にスラリーにしこのスラリーを氷冷したH₂O中にゆつくり加える。懸濁液を撹拌し、未反応出発物質(54.0グラム)を過して除く。有機層を分離し硫酸ナトリウムで乾燥し過する。溶液を濃縮し、次に4リツトルのヘキサンをゆつくり加える。冷却して、淡黄色生成物(346グラム、80.4%)を過して取りトルエン/エーテルで再結晶する。融点153-5°C 元素分析:C₁₀H₈Cl₂N₂O₂として計算値、 C、46.35;H、3.11;N、10.81 実測値:C、46.14;H、3.33;N、10.60 参考例 3 2-クロロ-4-アミノ-7・8-ジメトキシキナゾリン(XIIa) 2・4-ジクロロ-7・8-ジメトキシキナゾリン(287g、1.11モル)のテトラヒドロフラン(6リツトル)溶液中にアンモニアガスを室温で5時間導入する。さらに1時間撹拌後懸濁液を減圧下、2リツトルにまで濃縮し、過する。固形物を2リツトルの水に懸濁し、過して水洗してから、冷メタノールで洗浄する。ジメチルホルムアミド/水で再結晶し164グラム(62%)の純生成物を得る。融点300°C(分解) 元素分析:C₁₀H₁₀ClN₃O₂として、 C、50.11;H、4.21;N、17.53 実測値:C、50.07;H、4.24;N、17.58 参考例 4 2-〔4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル〕-4-アミノ-7・8-ジメトキシキナゾリン塩酸塩 2-クロロ-4-アミノ-7・8-ジメトキシキナゾリン(3.00g、12.5ミリモル)、1-(2-フロイル)ピペラジン(2.71g、15.0ミリモル)、の混合物を80mlのイソアミルアルコール中2時間還流する。次にこれを氷浴で冷却し、出来た白色生成物を過して取り、メタノール/エーテルで再結晶して4.53g(79%)の純最終生成物を得る。融点251°C。水溶性は20mg/mlである。 元素分析:計算値:C₁₉H₂₁N₅O₄・HClとして C、54.35;H、5.28;N、16.68 実測値:C、54.14;H、5.21;N、16.42 参考例 5 A 6-クロロ-7・8-ジメトキシキナゾリン-2・4-ジオン(b) 600mlの水中の5-クロロ-3・4-ジメトキシアンスラニル酸(28.9g、0.125モル)のはげしく撹拌した懸濁液に酢酸(10.5g、0.175モル)を加える。次い506ミリリツトルの5%シアン化カリウム(0.312)溶液をじよじよに加え40°Cで1時間撹拌する。反応混合物を20°Cに冷却後、175g(4.37モル)の水酸化ナトリウムの固体を、温度が40°Cに保ちながら加える。反応混合物を90°Cで45分間加熱する。氷浴中で冷却後、沈澱した生成物のナトリウム塩を過し125mlの水に再び懸濁させ、濃塩酸で酸性化し、冷却して過し、25.8g(80%)の無色純生成物を得る。融点272-3°C 元素分析:C₁₀H₉ClN₂O₄として、 計算値:C、46.79;H、3.53;N、10.92 実測値:C、46.87;H、3.60;N、10.90 B 6-クロロ-7-メトキシキナゾリン-2・4-ジオン() 同様に、5-クロロ-4-メトキアンスラニル酸から6-クロロ-7-メトキシキナゾリン-2・4-ジオンを製する。収率、83%、融点356-8°C。 元素分析:C₉H₇ClN₂O₃として、 計算値:C、47.70;H、3.11;N、12.36 実測値:C、47.72;H、3.44;N、12.27 参考例 6 A 2・4・6-トリクロロ-7・8-ジメトキシキナゾリン(XIb) 6-クロロ-7・8-ジメトキシキナゾリン類-2・4-ジオン(25.5g、0.099モル)、五塩化リン(41.4g、0.199モル)、300ミリリツトルのオキシ塩化リンの混合物を窒素ガス下3時間還流する。オキシ塩化リンを減圧留去し、残留したPOCl₃をトルエンで水蒸気蒸留する。赤橙色固形物を200mlのジクロロメタンに溶かし、この溶液を氷水中にゆつくり加える。10分間撹拌後、有機層を分離し水洗して硫酸ナトリウムで乾燥する。過した液を濃縮し150mlのヘキサンをゆつくり加えると淡黄色固形物が沈澱する。トルエン/エーテルで再結晶し18.0g(62%収率)を得る。融点154-155°C 元素分析:C₁₀H₇Cl₃N₂O₂として、 計算値:C、40.91;H、2.40;N、9.55 実測値:C、41.05;H、2.48;N、9.61 B 2・4・6-トリクロロ-7-メトキシキナゾリン() 上述の如くPOCl₂中PCl₅と6-クロロ-7-メトキシ-キナゾリン-2・4-ジオンを還流し2・4・6-トリクロロ-7-メトキシキナゾリンを74%収率で得る。融点150-2°C 元素分析:C₉H₅Cl₃N₂Oとして、 計算値:C、41.02;H、1.91;N、10.63 実測値:C、40.90;H、2.01;N、10.54 参考例 7 A 2・6-ジクロロ-4-アミノ-7・8-ジメトキキナゾリン(XIIb) 650mlの乾燥テトラヒドロフラン中の2・4・6-トリクロロ-7・8-ジメトキシキナゾリン(31.4g、0.107モル)の溶液中にアンモニアガスを室温で1時間導入する。さらに1時間撹拌した後懸濁液を減圧濃縮し過する。固形物を水に再び懸濁させ、過し水及びメタノールで洗浄する。ジメチルホルムアミド/水で再結晶し23.7g(81%)の生成物を得る。融点360°C 元素分析:C₁₀H₉Cl₂N₃O₂として 計算値:C、43.82;H、3.31;N、15.33 実測値:C、43.95;H、3.53;N、15.35 B 2・6-ジクロロ-4-アミノ-7-メトキシキナゾリン 上述の如く2・4・6-トリクロロ-7-メトキシキナゾリン類をアンモニアと反応せしめ、2・6-ジクロロ-4-アミノ-7-メトキシキナゾリンを白色固形物として得る。融点300°C、58%収率。 元素分析:C₉H₇Cl₂N₃Oとして 計算値:C、44.28;H、2.89;N、17.22 実測値:C、44.12;H、3.16;N、17.19 実施例 1 A 2-〔4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル〕-4-アミノ-6-クロロ-7・8-ジメトキシキナゾリン塩酸塩 2・6-ジクロロ-4-アミノ-7・8-ジメトキシキナゾリン(1.50g、5.47モル)、1-(2-フロイル)ピペラジン(1.08g、5.99ミリモル)の混合物を40mlのイソアミルアルコール中、2時間還流する。一晩冷却した後、固形物を過しメタノール/エーテルで再結晶し、1.83g(74%)の純最終生成物を得る。融点208-9°C。 元素分析:C₁₉H₂₀ClN₅O₄・HCl・1/2H₂Oとして 計算値:C、49.25;H、4.79;N、15.17 実測値:C、49.03;H、4.61;N、15.35 水溶性 8mg/ml B 2-〔4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル〕-4-アミノ-6-クロロ-7-メトキシキナゾリン塩酸塩 同様に2・6-ジクロロ-4-アミノ-7-メトキシキナゾリン及び1-(2-フロイル)ピペラジンをイソアミルアルコール中還流し、融点229-31°Cの表記化合物を製する。79%収率。 元素分析:C₁₈H₁₈ClN₅O₃・HCl・H₂Oとして 計算値:C、48.88;H、4.79;N、15.83 実測値:C、49.47;H、4.70;N、15.62 水溶性 5mg/ml 実施例 2 A 2-メチル-2-ヒドロキシプロピル4-〔4-アミノ-6-クロロ-7・8-ジメトキシキナゾリン-2-イル〕ピペラジン-1-カルボキシレート塩酸塩 2・6-ジクロロ-4-アミノ-7・8-ジメトキシキナゾリン(1.50g、5.47ミリモル)、2-メチル-2-ヒドロキシプロピル-4-ピペラジン-1-カルボキシレート(1.22g、6.03ミリモル)の混合物を30mlのメチルイソブチルケトン中2日間還流する。黄色固形物を過し、40ミリリツトルのアセトン中に再び懸濁させ、15分間撹拌する。過して得た固形物を活性炭で脱色し、エタノール/エーテルで2回再結晶し、1.47g(57%)の最終生成物を得る。融点211-3°C。 元素分析:C₁₉H₂₆ClN₅O₅として 計算値:C、47.90%;H、5.50;N、14.70 実測値:C、47.70%;H、5.74;N、14.36 水溶性:35mg/ml B 2-エチル-2-ヒドロキシプロピル4-〔4-アミノ-6-クロロ-7-メチルキナゾリン-2-イル〕ピペラジン-1-カルボキシレート塩酸塩〔XI、R¹+R²=-COOCH₂C(OH)(CH₃)₂〕 同様にして2・6-ジクロロ-4-アミノ-7-メトキシキナゾリン及び2-メチル-2-ヒドロキシプロピル-4-ピペラジン-1-カルボキシレートをメチルイソブチルケトン中4日間還流して、表記化合物を得る。融点243-5°C、69%収率。 元素分析:C₁₈H₂₄ClN₅O₄・HCl・H₂Oとして 計算値:C、46.55%;H、5.86;N、14.08 実測値:C、46.89%;H、5.67;N、15.22 水溶性 6mg/ml C 2-〔4-(1・4-ベンゾジオキサン-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル〕-4-アミノ-6-クロロ-7-メトキシキナゾリン塩酸塩 上述工程Aの方法に従い、2・6-ジクロロ-4-アミノ-7-メトキシキナゾリン及びN-(1・4-ベンゾジオキサン-2-カルボニル)ピペラジンをメチルイソブチルケトン中で還流し、表記化合物を製する。融点194-196°C。 実施例 3 参考例4の方法において1-(2-フロイル)ピペラジンの代りに適当なN-置換ピペラジンを用いると、以下の表に示す、同族体が、特に記さないかぎり塩酸塩として得られる。

【表】

【表】

実施例 4 2-〔4-2-テトラヒドロフロイル)ピペラジン-1-イル〕-4-アミノ-6-クロロ-7・8-ジメトキシキナゾリン イソアミルアルコール35mlに1.50g(5.47ミリモル)の4-アミノ-2・6-ジクロロ-7・8-ジメトキシキナゾリン、1.11g(6.02ミリモル)の1-(2-テトラヒドロフロイル)ピペラジンを加える。混合物を窒素ガス下、1.5時間加熱還流する。混合物を冷却し、20mlのエチルエーテルを加える。混合物を室温で1夜撹拌する。これを氷浴中冷却し、沈澱した固形物を過して取る。粗生成物をイソプロパノール、メタノール、エチルエーテルの混合液で再結晶する。再結晶した物質は水に溶かし、これを水酸化ナトリウムで撹拌しながら強塩基性とする。沈澱した褐色固形物を過して取り、これを乾燥し、活性炭で脱色しイソプロパノール/エチルエーテルで再結晶し、0.38gの黄色固形物を得る。融点192-193°C 元素分析:C₁₉H₂₄O₄N₅として 計算値:C、54.09;H、5.73;N、16.60 実測値:C、53.83;H、5.73;N、16.58 マススペオトルピーク(M⁺/e)421(分子イオン)406、392、378、350、321、293、280、266。 実施例 18 A 2-(オクタメチレンイミン-1-イル)-4-アミノ-7・8-ジメトキシキナゾリン塩酸塩 500mlのイソアミルアルコール中に、23.9g(0.10モル)の4-アミノ-クロロ-7・8-ジメトキシキナゾリン、14.0g(0.11モル)のオクタメチレンイミンを加える。混合物を3.5時間加熱還流する。冷却後、沈澱した固形物を取り、エーテルで洗浄し、乾燥して表記化合物を得る。 参考例 8 A <img file="JPS6243996B2_D0039.tif" /><img file="JPS6243996B2_D0040.tif" /> 30mlのN・N-ジメチルホルムアミド中に溶かした1.78g(0.01モル)の3・4-ジメトキシ-2-アミノベンゾニトリル溶液に、2.88g(0.01モル)のエチル4-(2-フロイル)-ピペラジン-1-イルホルムイミデート塩酸塩を加える。次いで、855mg(0.02モル)の56.1%水素化ナトリウム鉱油中の懸濁液を加える。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次に100°Cに加熱しこの温度を12時間保持する。反応混合物を室温に冷却し、過剰の水で希釈する。これをクロロホルムで油出し、クロロホルム油出物を水で数回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して真空下留去すると、粗、7・8-ジメトキシ-4-アミノ-2-〔4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル〕キナゾリンを得これをさらに水性エタノールで再結晶して精製る。 参考例 9 米国特許3935213における、その同族化合物の(0.01モル)製法に従つて製した5-クロロ-4-メトキシ-2-アミノベンズアミジン塩酸塩及び当モルの1-シアノ-4-エトキシカルボニルピペラジンを50mlの無水エタノールに溶かし室温で一夜撹拌する。5mlのトリエチルアミンを加え混合物を12時間加熱還流する。溶媒を留去し4-アミノ-6-クロロ7-メトキシ-2-〔4-エトキシカルボニルピペラジン-1-イル〕キナゾリンを塩酸塩として得る。 参考例 10 24mlの濃硫酸、24mlの水の溶液を撹拌下、10-12°Cに冷却し、0.015モルのメタリル4-(4-アミノ-6-クロロ-7・8-ジメトキシキナゾリン-2-イル〕ピペラジン-1-カルボキシレートを少しずつ加える。反応温度を20°Cに保ちながら加える。混合物を15分間15~20°Cで撹拌し次に10~15°Cで2時間撹拌する。反応混合物を150mlの氷水で希釈し、温度を12°C以下に保ちながら水酸化ナトリウムでPH10にする。これをクロロホルムで抽出し、合併した抽出物を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を真空下留去し残渣を再結晶し、2-メチル-2-ヒドロキシプロピル4-(4-アミノ-6-クロロ-7・8-ジメトキシキナゾリン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートを得る。 参考例 11 4-アミノ-7・8-ジメトキシ-2-〔4-(2-フロイル)ピペラジン-1-イル〕キナゾリン塩酸塩 A オキシ塩化リン10mlに0.31gの五塩化リン(1.48ミリモル)を撹拌下加え、実施例33、Bの0.54g(1.48ミリモル)の4-(2-フロイル)ピペラジン-1-〔N-シアノ-N′-(2-3-ジメトキシフエニル)〕カルボキサミジンを加える。反応混合物を2.5時間95-98°Cに加熱する。これを30°Cに冷却し、過剰のオキシ塩化リンを真空下留去する。残渣を氷水中に粉砕し水層を過し液を真空下濃縮し、粗生成物を得る。これを再結晶又はカラムクロマトグラフイーで精製する。 B 上述で用いた五塩化リンの代りに当モルの塩化水素ガス、五臭化リン、トリフルオロ酢酸、ZnCl₂、FeCl₃、AlCl₃、AlBr₃、を用い、70-100°Cで3時間反応せしめ上述Aと同じ結果が得られる。 参考例 12 錠 剤 以下に示す成分をそこに示す重量比で混合して錠剤用基剤を製する。 白糖、U.S.P. ......80.3 タピオカデンプン ......13.2 ステアリン酸マグネシウム ......6.5 以上の基剤中に、十分量の2-〔4-(2-フロイル)-1-ピペラジニル〕-4-アミノ-6-クロロ-7-メトキシキナゾリン塩酸塩を混合し、活性成分を0.5、1.0、10、100、250mg含有する錠剤を製する。 参考例 13 カプセル剤 次の成分を含む混合物を製する。 炭酸カルシウム.U.S.P. ......17.61.1 リン酸カルシウム ......18.8 マグネシウム トリシリケート、U.S.P ......5.2 乳糖、U.S.P. ......5.2 ポテトデンプン ......5.2 ステアリン酸マグネシウムA. 0.8 ステアリン酸マグネシウムB. ......0.35 以上の混合物に、十分量の2-〔4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロプ-1-イロキシカルボニル)ピペラジン-1-イル〕-4-アミノ-6-クロロ-7-メトキシキナゾリンを加え、活性成分を0.5、1.0、5、10、100、250、500mgを含有するカプセル用製剤を製し適当な大きさの硬ゼラチンカプセルに充てんする。 参考例 14 液 剤 下記の組成を有する、2-〔4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロプ-1-イロキシカルボニル)-ピペラジン-1-イル〕-4-アミノ-6-クロロ-7・8-ジメトキシキナゾリン又はその医薬用塩(下記組成において有効成分と略称)の溶液を製する。 有効成分 30.22g 塩化マグネシウム六水和物 12.36g モノエタノールアミン 8.85ml プロピレングリコール 376g 水 94ml 溶液の濃度は50mg/mlであり非経口、特に節肉内注射用に適当である。 製造例 A 4-アセトキシ-3-メトキシベンズアルデヒド() バニリン(2.00Kg、13.15モル)、無水酢酸(2.6リツトル、27.5モル)のメチレンクロライド(11.3リツトル)溶液にトリエチルアミン(2.8リツトル、20.1モル)を25°C以下に保ちつつ滴加する。4-ジメチルアミノピリジン(20g)を加えて後、室温で30分間撹拌する。反応混合物を2回水洗し、次に20%(w/w)塩酸、続いて食塩水で次々に洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮して8リツトルにする。ヘキサン(15リツトル)を加えメチレンクロライドを留去する。冷後、2.45Kg(96%収率)の生成物を得る。少量を無水エーテルで再結晶すると黄色針状結晶を得る。M.P.76-78°C 製造例 B 4-アセトキシ-3-メトキシ-2-ニトロベンズアルデヒド() 0°Cに冷やした発煙硝酸4リツトル中に、4-アセトキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(1120、5.77モル)を1.5時間以上かけて少しずつ加える。1時間5°C以下で撹拌後反応混合物を多量の氷水中に加える。これをさらに、1時間撹拌する。出来た黄色生成物(1130g、82%収率)は次の工程に用いるのに十分な純度である。エーテル/シクロヘキサンで再結晶すると細ニトロアルデヒドを得る。M.P.84~86°C 製造例 C 4-ヒドロキシ-メトキシ-2-ニトロベンズアルデヒド() 新しく製した33%(w/w)NaOH溶液(4.5リツトル)に4-アセトキシ-3-メトキシ-2-ニトロベンズアルデヒド(1120g、4.72モル)を少しずつ加える。出来たスラリーを水浴上75°Cで10分間加熱する。5リツトルの水で希釈し、反応混合物を6.4リツトルの6N塩酸で冷却しながら酸性化する。生成物を過して取る。(794g、85%収率)これを水洗し、エーテル/シクロヘキサンで再結晶し淡黄色固形物として生成物を得る。M.P.136-137°C 製造例 D 3・4-ジメトキシ-2-ニトロベンズアルデヒド() 無水炭酸ナトリウム(957g、9.03モル)、トルエン(5リツトル)、4-ヒドロキシ-3-メトキシ-2-ニトロベンズアルデヒド(1424g、7.22モル)、ジメチル硫酸(810ml、8.67モル)の混合物を4時間還流する。トルエンを真空下留去し、残渣を5リツトルの酢酸エチル及び3リツトルの水に溶かす。有機層を分離し、2リツトルの1N NaOH、6リツトルの食塩水、でそれぞれ洗浄し、活性炭で脱色した硫酸マグネシウムで乾燥して過する。ヘキサン(7.6リツトル)をゆつくり加え氷浴中で冷却した後1527gの生成物を過して取る。粗生成物をエタノールで再結晶し1187g(78%)の表記化合物を淡黄色固形物として得る。M.P.60-62°C 上述の方法に従い、ジメチル硫酸の代りにジエチル硫酸を用い、4-エトキシ-3-メトキシ-2-ニトロベンズアルデヒドを得る。 アルキル化剤としてn-プロピルブロマイドを用いると対応する4-n-プロポキシ化合物を得る。 製造例 E 3・4-ジメトキシ-2-ニトロ・安息香酸() 8.5の水に溶かした823gの過マンガン酸カリウムの溶液を5.6のアセトンに溶かした3.4-ジメトキシ-2-ニトロベンズアルデヒド(550g、2.60モル)の還流溶液に加える。反応混合物を4時間還流し、珪藻土で熱時過する。過物を熱水で洗浄する。アセトンを真空留去し少量の反応固形物を過して除く。水溶液を2N塩酸(1.8)で酸性にすると505.g(85%)の純表記化合物を得る。水で再結晶すると無色結晶を与えるM.P.200~202°C 製造例 F 3・4-ジメトキシアンスラニル酸(a、R=CH₃) 14の1.3Nアンモニア水に溶かした3・4-ジメトキシ-2-ニトロ安息香酸の溶液を60gのパラジウム-炭酸バリウムの存在下60psiで還元する4時間後水素の吸収が終る。反応混合物を珪藻土で過し氷酢酸(1.2)で酸性にすると685g(78%)のアンスラニル酸を得る。M.P.183~184°C 製造例 G 4-メトキシアンスラニル酸(XII) 4-シアノ-3-ニトロアニソール() 300mlの水及び94mlの濃塩酸中に溶かした4-メトキシ-2-ニトロアニリン(68.0g、0.404モル)の冷却溶液に亜硝酸ナトリウム(33.5g、0.485モル)の飽和溶液を滴加する。0°Cに保ちながら炭酸ナトリウムを加えてPH6にする。ジアゾニウム塩の冷却溶液を500mlの水に溶かしたシアン化第一銅(36.2g、0404モル)、シアン化カリウム(42.1g、0.646モル)の熱溶液中に滴下ロートを通じて激しく撹拌下水浴上で時々加熱しながら注意深く加える。撹拌した黄色懸濁液さらに15分間加熱する。固形物を過し乾燥して酢酸エチルに溶かす。不溶の無機塩を除く。活性炭で脱色したのち酢酸エチル溶液を濃縮し、55.1g(71%)の黄色~橙色の結晶を得る。M.P.135-137°C 元素分析.、C₈H₆N₂O₃として 計算値:C、53.93;H、3.39;N、15.73 実測値:C、53.92;H、3.47;N、15.85 4-メトキシ-2-ニトロ安息香酸(XI) 53mlずつの酢酸、水及び硫酸の冷却溶液に4-シアノ-3-ニトロアニソール(52.3g、0.294モル)をゆつくり加える。溶液を5時間還流したのち、160mlの水で希釈する。冷後出来た固形物を過し10%水酸化ナトリウム溶液に溶かす。活性炭で脱色した後溶液を6N HClで酸性にし冷却して黄色生成物(51.0g、88%収率)を過する。メタノール/水で再結晶し分析用試料を得る。M.P.196~197°C 元素分析.、C₈H₄NO₅として 計算値:C、48.74;H、3.58;N、7.11 実測値:C、48.37;H、3.57;N、7.03 4-メトキシアンスラニル酸(XII) 200mlの1N NH₄OH中に溶かした4-メトキシ-2-ニトロ安息香酸(19.3g、97.9ミリモル)の溶液を5%pd/BaCO₃存在下一夜還元する。反応混合物を過し、酢酸で酸性にし15.8g(96%)のアンスラニル酸を得る。M.P.186-188°C 上述の方法で出発物質として、4-エトキシ-2-ニトロアニリン、又は対応する4-n-プロポキシ-、4-イソプロポキシ-化合物を用い、次の生成物を得る。 <img file="JPS6243996B2_D0041.tif" /> 式中Y²はエトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ。 製造例 H メチル-3・4-ジメトキシアンスラニレート 1.5リツトルのメタノール中の3・4-ジメトキシアンスラニル酸(100g、0.51モル)の溶液中の塩化水素ガスを40分間導入する。反応混合物を4時間還流し、時々塩化水素ガスを導入する。溶媒を真空下留去する。残サの白色固形物を500mlの水に溶かし冷却する。水酸化ナトリウム水溶液でPH10にする。1時間冷却した後クリーム色の生成物(87.0g、82%収率)を取する。メタノールで再結晶により純生成物を得る。M.P.66-67°C 元素分析、C₁₀H₁₃NO₄として 計算値:C、56.86;H、6.20;N、6.63 実測値:C、56.56;H、6.15;N、6.66 メチル-4-メトキシアンスラニレート 上述の如き、4-メトキシアンスラニル酸のエステル化によりメチル-4-メトキシアンスラニレートを得る。77%収率。M.P.77-79°C 製造例 I 5-クロロ-3・4-ジメトキシアンスラニル酸(b R=CH₃) 400mlのクロロホルムに溶かした、メチル-3・4-ジメトキシアンスラニレート(42.2g、0.20モル)の冷却溶液に、スルフリルクロライド(19.3ml、0.24モル)を滴加する。(出来る二酸化イオウは水トラツプを通過させる)室温で30分間撹拌した後、溶液を2時間還流する。黒色溶液を活性炭処理し、溶媒を留去する。 ¹H-NMRでは黒色油状残サは中間体エステルである事を示している。粗メチルエステルを400mlの5%(w/v)水酸化ナトリウムで水浴上1時間かけて、ケン化する。冷却後、塩基性の懸濁液を酢酸で酸性にし、褐色沈澱を得る。これを過して取り、四塩化炭素で再結晶し、淡褐色結晶を得る。(29.0g、63.1%収率)、M.P.140-2°C、〔文献記載のM.P.は142-3°C、J.Chem.Soc.4310-4、1964〕 元素分析値、C₉H₁₀ClNO₄として 計算値:C、46.66;H、4.35;N、6.05 実測値:C、46.45;H、4.45;N、5.90 5-クロロ-4-メトキシアンスラニル酸(XIIc、R=CH₃) 上述の如く、メチル4-メトキシアンスラニレートをスルフリルクロライドと反応せしめ、メチル4-メトキシ-5-クロロアンスラニレートを得る。M.P.197-200°C、90%収率。 メチル4-メトキシ-5-クロロアンスラニレートのケン化により、5-クロロ-4-メトキシアンスラニル酸を得る。64%収率M.P.210-3°C。 元素分析、C₈H₈ClNO₃として 計算値:C、47.66;H、4.00;N、6.95 実測値:C、48.00;H、4.11;N、6.94 上述の方法により、メチル4-エトキシアンスラニレート又はメチル4-n-プロピロキシアンスラニレートを用いる場合、5-クロロ-4-エトキシアンスラニル酸、5-クロロ-4-n-プロピロキシアンスラニル酸を同様に得る。 製造例 J 上述Aにおけるバニリンの代りに出発物質として、エチルバニリン(3-エトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド)又はプロピルバニリン(4-ヒドロキシ-3n-プロピロキシベンズアルデヒド)を用いて反応せしめ出来た生成物を順々に、製造例B~Fの方法に従つて反応せしめ、H~Iの方法でクロル化し、対応する次式の化合物を得る。

【表】

製造例 K 3-(m-トリフルオロメチルフエニル)ピペリジン N-ベンジル-3-ヒドロキシ-3-(m-トリフルオロメチルフエニル)-ピペリジン 無水条件下、11gのマグネシウム、15mlのエチルエーテルの混合物にヨウド片を加える。続いて、300mlのエーテルに溶かした、m-ブロモトリフルオロメチルベンゼンの溶液を2時間以上かけて加える。この混合物を室温で2時間撹拌し次に5°Cに冷却する。300mlのエーテルに溶かした70gのN-ベンジル-3-ピペリドンの溶液を、1時間以上かけて、5°Cで加える。5°Cで15分間、20-25°Cで1時間撹拌した後、反応混合物を撹拌下、800mlの氷水中に注ぎ入れる。混合物を過し、有機層を4×100mlの1N塩酸で抽出し、1回食塩水で抽出する。水層を冷却してトリエチルアミンを加えてアルカリ性にする。混合物を酢酸エチルで抽出し、合併した抽出物を食塩水で洗浄する。これを乾燥(MgSO₄)し、留去する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフイーにて、シクロヘキサン/クロロホルム/トリエチルアミン(85:10:5)で溶出して精製し、目的生成物を橙色固形物として得る。 N-ベンジル-3-アセトキシ-3-(m-トリフルオロメチル-フエニル)ピペリジン塩酸塩 37gのN-ベンジル-3-ヒドロキシ-3-(m-トリフルオロメチルフエニル)ピペリジン、220mlの無水酢酸、0.3mlの濃縮酸、の混合物を110°Cで1時間加熱する。冷却後、氷水中に注ぎ入れ、混合物を15分間撹拌する。これに水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にする。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄して乾燥する。これを留去して39gの遊離の塩基を得る。これを600mlの酢酸エチルに溶かし氷冷し、塩化水素飽和エタノール100mlを加える。溶媒を真空下留去し、残サを200mlの酢酸エチルで粉砕し、次に200mlのエチルエーテルを加える。この混合物を一夜放置し表記化合物の結晶を過して取る。エーテルで洗浄し乾燥して36g得る。M.P.206~207°C。 上述で得た生成物を700mlのエタノールに溶かす。パラジウム-炭素触媒(40g)を加え、混合物を室温で水素添加する。水素吸収が完了したら、触媒を過して除き、溶媒を真空下留去する。残サの固形物をエーテルで洗浄し21gの3-(m-トリフルオロメチルフエニル)ピペリジン塩酸塩を無色結晶として得る。M.P.200°C。 上述の方法において、N-ベンジル-3-ピロリドン、N-ベンジル-3-ピペリジン、N-ベンジル-4-ピペリドン、N-ベンジル-4-オキソ-アザシクロヘプタン、N-ベンジル-4-オキソ-アザシクロオクタン、等から選んだ対応する環状アミノケトン及び、R⁷-ハロゲン(ハロゲンはCl、Br、I)を用いて、次の化合物を得る。

【表】

【表】

製造例 L 3-ベンゾイルピペリジン塩酸塩 この方法は米国特許3576810の方法による。500mlの塩化チオニルに85.6g(0.5モル)の1-アセチル-ニペコチン酸を加える。撹拌混合物を2時間、約60°Cに加温し、次に溶媒を減圧下留去する。粗酸クロライドを200mlの乾燥ベンゼンに溶かし、この溶液を、133g(1.0モル)の塩化アルミニウム、400mlの乾燥ベンゼンの混合物中にゆつくり加える。加え終つたら混合物を1時間還流し、これを氷の上に注ぎ入れる。有機層を分離し、水層をベンゼンで抽出する。合併した抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去する。冷却しても結晶化しない抽状物を減圧蒸留し、160-170°C/0.05mmの分画を取る。粗生成物の重量は50g、粗1-アセチル-3-ベンゾイルピロリジン50gと200mlの6N塩酸の混合物を12時間還流し冷却後ベンゼンで抽出する。合併した抽出物を水洗し硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去する。残サの油状物の重量は15.1g(16%収率)である。遊離塩基の1部分(2.5g)を50mlのイソプロパノールに溶かし、塩化水素エーテル溶液と反応せしめ、白色結晶を得る。重量2.4g、融点193-195°C。 N-アセチルニペコチン酸とベンゼン又は適当に置換したベンゼンの代りにN-アセチルアミノ酸を用いると、次の化合物が得られる。R⁸がOHの場合出発物質は対応するアセテートであり必要な場合は加水分解後に最終生成物が得られる。

【表】

製造例 M N-(1・4-ベンゾジオキサン-2-カルボニル)ピペラジン 2-ヒドロキシメチル-1・4-ベンゾジオキサンを水酸化カリウム水溶液中で5-15°Cにて過マンガン酸カリウムにより酸化せしめて製した1・4-ベンゾジオキサン-2-カルボン酸を常法により塩化チオニルと反応せしめて、酸クロライドを製する。 水(70ml)、アセトン(95ml)の混合物中のピペラジン(11.88g)、酢酸ナトリウム(20.30g)の懸濁液を10 ゚-15°Cにて撹拌する。次にPHが1.5になるまで濃塩酸を加える。(約35ml)、次に温度を10 ゚-15°Cに保ちながら少しずつ水酸化ナトリウム(5N、約45ml)及び、1・4-ベンゾジオキサン-2-カルボニルクロライド(31.0g)を加える。水酸化ナトリウムはPHを1.7~2.2に保つ。加え終つたら、水酸化ナトリウムを加えてPHを2.0にし、さらに30分間撹拌する。次に均一溶液になるまで水を加え、アセトンを真空下留去する。水層を水酸化ナトリウム(5N)でPH8-9にする。これをクロロホルムで抽出する(3×200ml)。抽出物を水洗し、乾燥(MgSO₄)して真空下留去する。油状残サを、酢酸エチルに溶かし塩化水素のエーテル溶液と反応せしめ、留去する。固形残サをエーテルで粉砕し、メタノールで再結晶して、N-(1・4-ベンゾオキサン-2-カルボニル)ピペラジン塩酸塩(4.85g)を得る。M.P.265-267°C。 製造例 N N-アセチル-4-アリロキシピペリジン ジメチルホルムアミド(250ml)に溶かしたN-アセチル-4-ヒドロキシピペリジン(100g)の溶液に水素化ナトリウム(38g、50%鉱油懸濁液)を窒素ガス下加える。混合物を2時間撹拌し臭化アリル(93g)を、反応温度が25°Cになるよう冷却しながら加える。混合物を一夜室温で撹拌する。これをイソプロパノール(20ml)及びエーテル(500ml)で希釈し、過して真空下留去する。残サを蒸留し、N-アセチル-4-アリロキシピペリジン(108.8g)を得る。B.P.128°C/2mm、分光光学的にこれを同定。 製造例 O 4-(2-メトキシ-n-プロポキシ)ピペリジン 乾燥メタノール(10ml)に溶かしたN-アセチル-4-アリロキシピペリジン(6.4g)の溶液をメタノール(50ml)中の酢酸水銀(11.5g)懸濁液に撹拌下滴加する。20分後酢酸水銀が溶ける。混合物をさらに、40分撹拌する。これを氷水で冷却し、水酸化ナトリウム(20ml、5N)を加える。この間に黄色沈澱が出来る。水酸化ナトリウム(20ml、5N)中の水素化ホウ素ナトリウム(1.3g)溶液を加える。これを10分間撹拌し、酢酸を加えてPH6にする。混合物を過して、沈澱物の水銀を除きメタノールを真空下留去する。水層をクロロホルムで抽出する。 有機抽出物を乾燥(Na₂SO₄)し留去する。残サをメタノール(50ml)に溶かし、水酸化ナトリウム(20ml、5N)と水(20ml)と共に、一夜還流する。次にほとんどのアルコールを真空下留去し水層をエーテルで抽出し、抽出液を乾燥(Na₂SO₄)し、留去する。残サを塩酸(20ml、2N)で処理し、水浴上10時間加熱する。水層を塩基性にし(Na₂CO₃)、エーテルで抽出する。抽出液を乾燥(Na₂SO₄)し留去する。残サを減圧蒸留し、表記化合物を得る。 製造例 P 4-(2-ヒドロキシ-n-プロポキシ)ピペリジン 水(120ml)、テトラヒドロフラン(120ml)の混合物中の酢酸水銀(34g)黄色懸濁液に、テトラヒドロフラン(30ml)中のN-アセチル-4-アリロキシピペリジン(18g)溶液を撹拌下加える。この間に均一溶液になる。透明溶液を室温で20分撹拌し、氷水で冷却しながら水酸化ナトリウム(70ml、5N)を加える。こうして得た中間体を水酸化ナトリウム(40ml、5N)中の水素化ホウ素ナトリウム溶液を加えて還元する。10分後に、氷酢酸を加えて過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解する。液層をデカントして分離し、塩化ナトリウムで、飽和する。有機層を分離し、水層をクロロホルムで4回抽出し、合併する。これを乾燥(Na₂SO₄)し、真空下留下し無色油状物を得る。(23g)。油状物を5N水酸化ナトリウムと室温で16時間撹拌し、次に100°Cで2時間撹拌する。溶液をクロロホルムで抽出し、(4回)、合併した抽出物を乾燥する(Na₂SO₄)。これを真空下留去し粗結晶を得る(16.1g)。これをメチレンクロライドに溶かし、過して留去する。残サを石油エーテル(B.P.40 ゚-60°C)で粉砕し4-(2-ヒドロキシ-n-プロポキシ)-ピペリジン(11.0g)を得る。M.P.55-57°C。このオキザレート塩は二種の反応物のエーテル溶液を合併して製し、イソプロパノールで再結晶して得る。M.P.104-105°C。 製造例 Q 4-(3-メトキシプロピル)ピペリジン ジメチルホルムアミド(200ml)に溶かしたN-アセチル-4-ヒドロキシピペリジン(30.5g)の溶液をジメチルホルムアミド(300ml)中の水素化ナトリウム撹拌懸濁液(11.26g、50%鉱油懸濁液)に、窒素ガス下、滴加する。冷却して反応温度を30°C以下にする。加え終つたら、さらに1 1/4時間撹拌する。ジメチルホルムアミド(100ml)中の1-ブロモ-3-メトキシプロパン(35.2g)溶液を冷却下加え、透明溶液を室温で一夜撹拌する。反応混合物を真空下留去し残サを水及びクロロホルムで分配させる。有機層を乾燥し(Na₂SO₄)留去して粗生成物を得る。上述の水層を塩化ナトリウムで飽和し、クロロホルムで油出する。有機層を乾燥(Na₂SO₄)し留去して得た残サを上述の粗生成物と合併する。これを塩酸(243ml、2N)と水浴上で一夜加熱する。反応混合物をクロロホルムで抽出して鉱油を除去する。水層を濃縮し、水酸化ナトリウムで塩基性にする。(PH、12)これをクロロホルムで抽出し有機層を食塩で洗浄した後乾燥(Na₂SO₄)し、留去して目的の生成物を得る。