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JP5912112B2

Amide-based insulin prodrugs

Abstract

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JP5912112B2, drawing sheet 1
Sheet 1 of 180

Term

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Expires 23 June 2031.

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18 claims: 3 independent, 15 dependent

  1. 1
    A鎖とB鎖を有するインスリンプロドラッグであって、 前記インスリンプロドラッグは、一般構造U-Vを有する、アミド結合したジペプチドを有し、 前記A鎖は、配列Z-GIVEQCCX 1 SICSLYQLENX 2 CX 3 (配列番号3)を有し、 前記B鎖は、配列J-X 14 -X 4 LCGX 5 X 6 LVEALX 7 LVCGERGFX 8 (配列番号14)を有し、ここで、 ZおよびJは独立に、Hであるか、あるいは、 前記 ジペプチドであり、 X 14 は、結合であるか、あるいは、FVNQ(配列番号11)、VNQ、NQ、およびQからなる群から選択される1~4個のアミノ酸からなる配列であり、 X 1 は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、 X 2 は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり:[式中、Xは、OH、NH 2 、NHR 10 (ここでR 10 は、一般構造U-Vのジペプチドである)、および、OCH 3 からなる群から選択される]、 X 3 は、アスパラギン、オルニチン、グリシン、アラニン、スレオニン、およびセリンからなる群から選択され、 X 4 は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、 X 5 は、アラニン、グリシン、およびセリンからなる群から選択され、 X 6 は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、およびシステイン酸からなる群から選択され、 X 7 は、以下の一般構造のアミノ酸であり: [式中、X 12 は、OH、NH 2 、NHR 11 (ここでR 11 は、一般構造U-Vのジペプチドである)、およびOCH 3 からなる群から選択される]、 X 8 は、ヒスチジン、アスパラギン、または以下の一般構造のアミノ酸であり: [式中、X 13 は、H、OH、NH 2 、NHR 12 (ここでR 12 は、一般構造U-Vのジペプチドである)、およびOCH 3 からなる群から選択される](ここで、上式中、 Uは、Aib、Gly、Ala、Leu、Met、Asn、Glu、Asp、Gln、His、Lys、Arg、Ser、Cys、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ile、Val、Thr、d-Ala、d-Leu、d-Met、d-Asn、d-Glu、d-Asp、d-Gln、d-His、d-Lys、d-Arg、d-Ser、d-Cys、d-Pro、d-Phe、d-Tyr、d-Trp、d-Ile、d-Val、およびd-Thrからなる群から選択されるアミノ酸であり、 Vは、Gly(N-メチル)、Ala(N-メチル)、Leu(N-メチル)、Met(N-メチル)、Asn(N-メチル)、Glu(N-メチル)、Asp(N-メチル)、Gln(N-メチル)、His(N-メチル)、Lys(N-メチル)、Arg(N-メチル)、Ser(N-メチル)、Cys(N-メチル)、Phe(N-メチル)、Tyr(N-メチル)、Trp(N-メチル)、Ile(N-メチル)、Val(N-メチル)、Thr(N-メチル)、d-Ala(N-メチル)、d-Leu(N-メチル)、d-Met(N-メチル)、d-Asn(N-メチル)、d-Glu(N-メチル)、d-Asp(N-メチル)、d-Gln(N-メチル)、d-His(N-メチル)、d-Lys(N-メチル)、d-Arg(N-メチル)、d-Ser(N-メチル)、d-Cys(N-メチル)、d-Phe(N-メチル)、d-Tyr(N-メチル)、d-Trp(N-メチル)、d-Ile(N-メチル)、d-Val(N-メチル)、d-Thr(N-メチル)、Gly(N-ヘキシル)、Ala(N-ヘキシル)、Leu(N-ヘキシル)、Met(N-ヘキシル)、Asn(N-ヘキシル)、Glu(N-ヘキシル)、Asp(N-ヘキシル)、Gln(N-ヘキシル)、His(N-ヘキシル)、Lys(N-ヘキシル)、Arg(N-ヘキシル)、Ser(N-ヘキシル)、Cys(N-ヘキシル)、Phe(N-ヘキシル)、Tyr(N-ヘキシル)、Trp(N-ヘキシル)、Ile(N-ヘキシル)、Val(N-ヘキシル)、Thr(N-ヘキシル)、d-Ala(N-ヘキシル)、d-Leu(N-ヘキシル)、d-Met(N-ヘキシル)、d-Asn(N-ヘキシル)、d-Glu(N-ヘキシル)、d-Asp(N-ヘキシル)、d-Gln(N-ヘキシル)、d-His(N-ヘキシル)、d-Lys(N-ヘキシル)、d-Arg(N-ヘキシル)、d-Ser(N-ヘキシル)、d-Cys(N-ヘキシル)、d-Phe(N-ヘキシル)、d-Tyr(N-ヘキシル)、d-Trp(N-ヘキシル)、d-Ile(N-ヘキシル)、d-Val(N-ヘキシル)、d-Thr(N-ヘキシル)、Tyr(N-C 1 -C 8 アルキル)、Trp(N-C 1 -C 8 アルキル)、Phe(N-C 1 -C 8 アルキル)、およびGly(N-C 1 -C 8 アルキル)からなる群から選択されるアミノ酸である)、 ただし、X、X 12 、X 13 、J、およびZのうちの1つだけが、一般構造U-Vのジペプチドを有することを条件とする、プロドラッグ。
  2. 2
    前記一般構造U-Vのジペプチドが、Aib-Gly(N-ヘキシル)、dLys-Gly(N-ヘキシル)、dCys-Gly(N-ヘキシル)、dAla-Gly(N-ヘキシル)、Aib-Gly(N-メチル)、dLys-Gly(N-メチル)、dCys-Gly(N-メチル)、dAla-Gly(N-ヘキシル)、Aib-Phe(N-メチル)、dLys-Phe(N-メチル)、dCys-Phe(N-メチル)、dAla-Gly(N-メチル)、dCys-Gly(N-メチル)、dLys-Gly(N-メチル)、およびAib-Gly(N-メチル)からなる群から選択される、請求項1に記載のプロドラッグ。
  3. 3
    Vは、グリシン(N-メチル)、グリシン(N-エチル)、グリシン(N-プロピル)、グリシン(N-ブチル)、グリシン(N-ペンチル)、グリシン(N-ヘキシル)、グリシン(N-ヘプチル)、およびグリシン(N-オクチル)からなる群から選択される、請求項1に記載のプロドラッグ。
  4. 4
    Vは、グリシン(N-メチル)である、請求項3に記載のプロドラッグ。
  5. 5
    Vは、グリシン(N-ヘキシル)である、請求項3に記載のプロドラッグ。
  6. 6
    前記ジペプチドは、前記A鎖または前記B鎖のN末端アミノ酸のαアミノ基とアミド結合を介して結合している、請求項1~5のいずれか1項に記載のプロドラッグ。
  7. 7
    前記ジペプチドは、前記A鎖または前記B鎖の側鎖の脂肪族アミノ基とアミド結合を介して結合している、請求項1~5のいずれか1項に記載のプロドラッグ。
  8. 8
    X 1 はスレオニンであり、 X 3 はアスパラギンであり、 前記B鎖は、配列FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT(配列番号8)または配列FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTKPT(配列番号9)を有する、請求項1~6のいずれか1項に記載のプロドラッグ。
  9. 9
    Uは、リジン、システイン、d-リジン、およびd-システインからなる群から選択される、請求項1 または8 に記載のプロドラッグ。
  10. 10
    前記プロドラッグに親水体が共有結合している、請求項1~9のいずれか1項に記載のプロドラッグ。
  11. 11
    前記親水体はポリエチレングリコールである、請求項10に記載のプロドラッグ。
  12. 12
    前記ポリエチレングリコールは、U-Vに共有結合している、請求項11に記載のプロドラッグ。
  13. 13
    前記プロドラッグにアシル基またはアルキル基が共有結合している、請求項1~12のいずれか1項に記載のプロドラッグ。
  14. 14
    前記アシル基またはアルキル基は、U-Vに共有結合している、請求項13に記載のプロドラッグ。
  15. 15
    前記B鎖のカルボキシ末端は、8~12個のアミノ酸からなるペプチドリンカーを介して前記A鎖のアミノ末端に結合し、単鎖インスリン類縁体を形成する、請求項1~14のいずれか1項に記載のプロドラッグ。
  16. 16
    前記ペプチドリンカーは、GYGSSSRRAPQT(配列番号23)、GYGSSSX 7 X 8 (配列番号71)、およびGAGSSSRRAPQT(配列番号70)からなる群から選択され、ここでX 7 およびX 8 は独立に、オルニチン、アルギニン、またはリジンである、請求項15に記載のプロドラッグ。
  17. 17
    請求項1~16のいずれか1項に記載のプロドラッグを含む、薬学的組成物。
  18. 18
    糖尿病の治療剤である、請求項17に記載の薬学的組成物。
Independent claims18