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ES2200172T3

Sustained release ionic conjugate

Abstract

A METHOD OF SPHERIFICATION OF AN IONIC CONJUGATE OF PROLONGED RELEASE CONTAINING A BIODEGRADABLE POLYMER WITH A FREE CARBOXYL GROUP AND A PHARMACO THAT CONTAINS A FREE AMINO GROUP WHICH IS LINKED IONICALLY BETWEEN IF.

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49 claims: 16 independent, 33 dependent

  1. 1
    ES 2 200 172 T3 REIVINDICACIONES 1. Un método para producir micropartículas de un conjugado iónico de liberación sostenida que contiene un polímero biodegradable que contiene grupos carboxilo libres y un fármaco que contiene grupos amino libres que están iónicamente unidos los unos a los otros, comprendiendo el método:obtener una primera solución en la que dicho conjugado se disuelve, en la que dicha solución comprende acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, tetrahidrofurano o glima (éter dimetílico de etilenglicol);mezclar dicha primera solución con un primer líquido para formar una primera dispersión, en la que dicho primer líquido es miscible con dicha primera solución, y dicho conjugado no es soluble en dicho primer líquido y precipita fuera de dicha primera dispersión;y aislar dicho conjugado de dicha primera dispersión.
  2. 2
    Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha primera solución se añade a dicho primer líquido en forma de gotitas pequeñas.
  3. 3
    Un método de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicha primera solución se añade a dicho primer líquido mediante una boquilla de pulverización.
  4. 4
    Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que dicho fármaco es un péptido.
  5. 5
    Un método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que dicho polímero biodegradable es un poliéster hecho de ácido láctico, ácido ε-caproico, ácido glicólico, carbonato de trimetileno, o p-dioxanona;o uno de sus copolímeros.
  6. 6
    Un método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que dicho fármaco es soluble en dicho primer líquido.
  7. 7
    Un método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que dicho polímero biodegradable es un poliéster que comprende ácido láctico, o ácido glicólico;o uno de sus copolímeros.
  8. 8
    Un método de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dicho poliéster contiene además ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succícino o ácido glutárico.
  9. 9
    Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4-8, en el que dicho péptido es somatostatina o LHRH.
  10. 10
    Un método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que dicho primer líquido es alcohol o agua;o una de sus mezclas.
  11. 11
    Un método de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho primer líquido es etanol mantenido entre aproximadamente 0°C y -30°C o alcohol isopropílico mantenido entre aproximadamente 0°C y -70°C.
  12. 12
    Un método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que dicha primera solución contiene acetona o acetonitrilo.
  13. 13
    Un método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que dicha primera solución se obtiene al:disolver dicho polímero biodegradable en un segundo líquido para formar una segunda solución;disolver dicho fármaco en un tercer líquido para formar una tercera solución, en la que dicho tercer líquido es miscible con dicho primer líquido y dicho segundo líquido;y mezclar dicha segunda solución y dicha tercera solución para formar dicha primera solución, en la que dicha mezcla causa que dicho fármaco se una iónicamente a dicho polímero biodegradable y forme dicho conjugado en dicha primera solución.
  14. 14
    Un método de acuerdo con la reivindicación 13, en el que se añade NaOH o KOH a la segunda solución antes de mezclar dicha segunda solución y dicha tercera solución.
  15. 15
    Un método de acuerdo con la reivindicación 13 ó 14, en el que dicho segundo líquido es acetona;y dicho tercer líquido es agua o acetona;o una de sus mezclas.
  16. 16
    Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que dicha primera solución se obtiene al disolver dicho polímero biodegradable y dicho fármaco en un segundo líquido para formar dicha primera solución, formándose así dicho conjugado en dicha primera solución. ES 2 200 172 T3
  17. 17
    Un método de acuerdo con la reivindicación 16, en el que dicho segundo líquido es acetona o una mezcla de acetona y agua.
  18. 18
    Un método de acuerdo con la reivindicación 17, en el que dicho polímero biodegradable primero se disuelve en dicho segundo líquido, después se añade una base a dicha segunda solución, y se disuelve dicho fármaco posteriormente en dicho segundo líquido.
  19. 19
    Un método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que dicho conjugado se aisla por centrifugación o filtración de dicha primera dispersión.
  20. 20
    Un método de acuerdo con la reivindicación 19, en el que dicha primera solución se evapora parcialmente o completamente de dicha primera dispersión antes de aislar dicho conjugado.
  21. 21
    Un método de acuerdo con la reivindicación 20, en el que dicho conjugado aislado se mezcla con una solución de manitol acuosa antes de secar al vacío.
  22. 22
    Un método para dar forma esférica a un conjugado iónico de liberación sostenida que comprende un polímero biodegradable que contiene grupos carboxilo libres y un fármaco que contiene grupos amino libres que se unen iónicamente los unos a los otros, comprendiendo dicho método:mezclar dicho conjugado con un primer líquido para formar una primera dispersión, en la que dicho conjugado tiene la forma de una micropartícula y no es soluble en dicho primer líquido;calentar dicha primera dispersión a una temperatura mayor que la Tg o la Tm de dicho conjugado;enfriar dicha primera dispersión por debajo de la Tg o la Tm de dicho conjugado;mezclar dicha primera dispersión con un segundo líquido para formar una segunda dispersión, en la que dicho segundo líquido es miscible con dicho primer líquido y dicho conjugado no es soluble en dicho segundo líquido;y aislar dicho conjugado de dicha segunda dispersión.
  23. 23
    Un método de acuerdo con la reivindicación 22, en el que dicho conjugado tiene la forma de una microcápsula que tiene un diámetro medio de entre 5 μιη a 200 μιη antes de mezclar con dicho primer líquido y dicha primera dispersión se agita antes de dicho calentamiento o refrigeración.
  24. 24
    Un método de acuerdo con la reivindicación 22 ó 23, en el que dicho polímero biodegradable es un poliéster hecho de ácido láctico o ácido glicólico;o uno de sus copolímeros.
  25. 25
    Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22-24, en el que dicho fármaco es un péptido.
  26. 26
    Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22-25, en el que dicho primer líquido es un aceite y dicho segundo líquido es hexano.
  27. 27
    Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22-26, que además comprende:lavar dicho conjugado aislado con dicho segundo líquido;y secar al vacío dicho conjugado lavado.
  28. 28
    Un método de acuerdo con la reivindicación 27, en el que dicho conjugado aislado se mezcla con una solución de manitol acuosa antes de secar al vacío.
  29. 29
    Un método para dar forma esférica a un conjugado iónico de liberación sostenida que contiene un polímero biodegradable que contiene grupos carboxilo libres y un fármaco que contiene grupos amino libres que están unidos iónicamente los unos a los otros, comprendiendo dicho método:disolver dicho conjugado en un primer líquido para formar una primera solución;agitar dicha primera solución con un segundo líquido para formar una primera dispersión, en la que dicho segundo líquido es inmiscible con dicha primera solución;evaporar dicho primer líquido de dicha primera dispersión para precipitar dicho conjugado de dicha primera dispersión;y aislar dicho conjugado precipitado de dicha primera dispersión. ES 2 200 172 T3
  30. 30
    Un método de acuerdo con la reivindicación 29, en el que dicha primera solución se añade a dicho segundo líquido en forma de pequeñas gotitas.
  31. 31
    Un método de acuerdo con la reivindicación 29 ó 30, en el que dicho primer líquido es acetonitrilo y dicho segundo líquido es un aceite.
  32. 32
    Un método de acuerdo con la reivindicación 31, en el que dicho aceite es aceite de silicona, aceite mineral, aceite de sésamo o un aceite vegetal.
  33. 33
    Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 29-32, en el que dicho polímero biodegradable es un poliéster que comprende ácido láctico o ácido glicólico;o uno de sus copolímeros.
  34. 34
    Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 29-33, en el que dicho fármaco es un péptido.
  35. 35
    Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 29-34, que además comprende lavar dicho conjugado aislado con un tercer líquido que es miscible con dicho segundo líquido y no es un disolvente para dicho conjugado aislado.
  36. 36
    Un método de acuerdo con la reivindicación 35, en el que dicho tercer líquido es hexano, heptano u octano.
  37. 37
    Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 29-36, en el que dicho conjugado aislado se mezcla con una solución de manitol acuosa antes de secar al vacío.
  38. 38
    Un método de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicho poliéster comprende ácido láctico, ácido glicólico y ácido tartárico.
  39. 39
    Un método de acuerdo con la reivindicación 28, en el que dicho poliéster comprende ácido láctico, ácido glicólico y ácido tartárico.
  40. 40
    Un método de acuerdo con la reivindicación 37, en el que dicho poliéster comprende ácido láctico, ácido glicólico y ácido tartárico.
  41. 41
    Un polímero biodegradable formado a partir de un monómero seleccionado de ácido láctico, ácido ε-caproico, ácido glicólico, carbonato de trimetileno, p-dioxanona o uno de sus copolímeros y el monómero ácido tartárico.
  42. 42
    El polímero biodegradable de acuerdo con la reivindicación 41, que comprende ácido láctico, ácido glicólico y ácido tartárico.
  43. 43
    El polímero biodegradable de acuerdo con la reivindicación 42, en el que la relación de ácido láctico a ácido glicólico y a ácido tartárico es de aproximadamente 66 a aproximadamente 33 a aproximadamente 1, repectivamente.
  44. 44
    El polímero biodegradable de acuerdo con la reivindicación 42, en el que la relación de ácido láctico a ácido glicólico y a ácido tartárico es de aproximadamente 66 a aproximadamente 32 a aproximadamente 2, repectivamente.
  45. 45
    Micropartículas que comprenden un polímero biodegradable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 41-44.
  46. 46
    Micropartículas de un conjugado iónico de liberación sostenida que comprenden el polímero biodegradable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 41-44 y un fármaco que contiene uno o más grupos amino libres, en el que el polímero y el fármaco están unidos iónicamente.
  47. 47
    Micropartículas de acuerdo con la reivindicación 46, en el que dicho fármaco se selecciona del grupo que consiste en péptido liberador de la hormona del crecimiento, hormona liberadora de la hormona luteinizante, adrenomedulina, hormona del crecimiento, somatostatina, bombesina, péptido liberador de gastrina, calcitonina, bradiquinina, galanina, hormona estimuladora de melanocitos, factor liberador de la hormona del crecimiento, amilina, taquiquininas, secretina, hormona paratiroides, encefalina, endotelina, péptido liberador del gen de la calcitonina, neuromedinas, proteína relacionada con la hormona paratiroides, glucagón, neurotensina, hormona adrenocorticotrófica, péptido YY, péptido liberador de glucagón, péptido intestinal vasoactivo, péptido activador de la adenilato-ciclasa de la glándula pituitaria, motilina, sustancia P, neuropéptido Y, y TSH, y sus análogos y fragmentos.
  48. 48
    Micropartículas de acuerdo con la reivindicación 47, en las que dicho fármaco es somatostatina o LHRH o uno de sus análogos o fragmentos. ES 2 200 172 T3
  49. 49
    Micropartículas de acuerdo con la reivindicación 48, en las que dicho análogo de somatostatina es D-e-Nal-c [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2. NOTA INFORMATIVA:Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluida en la mencionada reserva.
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