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EP1524968B1

Oral pharmaceutical formulation in the form of a plurality of microcapsules for prolonged release of active principle(s) with low solubility

Abstract

The invention concerns microcapsules with prolonged release of active principles with low solubility, consisting of a core containing the active principle and coated with a polymer layer which controls the release of the active principle. The aim is that said oral microcapsules containing hardly soluble active principles, should have a coating film of sufficient thickness to ensure controlled permeability and should be adapted to industrial reproduction. This is achieved by the inventive microcapsules of mean diameter less than 1000 microns, and whereof the coating film contains a film-forming polymer (P1) insoluble in gastrointestinal tract fluids, a water-soluble polymer (P2), a plasticizer (PL), and optionally a lubricating surfactant (TA). Said microcapsules are characterized in that their coating films represents at least 3% p/p of dry matter, relative to their total weight and their core contains a hardly soluble active principle and a solubilizing agent (polyoxyethylene hydrogenated castor oil) which provides the core wherein it is contained with properties such that the behavior of the exposed core (non-coated) in a given dissolving test (TD), is as follows: release of 80% of active principle in less than two hours. The invention also concerns the use of such microcapsules in galenic formulation.

EP1524968B1, drawing sheet 1
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Expired 28 July 2023, 3.2 years ago.

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14 claims: 14 independent, 0 dependent

  1. 1
    Microcapsules for the modified release of at least one AP with low solubility, the water-solubility of which is less than 10 g/l at 25°C, intended to be administered orally and of the type of those:• each consisting of a core comprising at least one active principle and of a coating film applied onto the core and controlling the modified release of the AP(s),• the mean diameter of which is less than 1000 microns, preferably between 800 and 50 microns, and even more preferably between 600 and 100 microns,• in which the coating film of each microcapsule contains the following components: → -I-- at least one film-forming polymer (P1) insoluble in gastrointestinal tract fluids,→ -II-- at least one water-soluble polymer (P2),→ -III- at least one plasticizer (PL),→ -IV- and, optionally, at least one lubricating surfactant (TA) ;characterized in that: ➢ their coating film represents at least 3% dry weight/dry weight, preferably at least 5% dry weight/dry weight of their total mass,➢ their core contains at least one AP and at least one solubilizing agent having the particularity, as soon as it is placed in aqueous solution at a concentration of 20% w/w at 37°C, of increasing the solubility of the AP by more than 50%,➢ the solubilizing agent(s) present in the core with the AP confer(s), on the core in which it (they) is (are) included, properties such that the behavior of the exposed (non-coated) core in a given dissolving test TD is as follows: release of 80% of the AP in less than two hours, preferably in less than one hour. Microcapsules permettant la libération modifiée d'au moins un principe actif (PA) peu soluble dont la solubilité dans l'eau est inférieure à 10 g/l à 25°C, destinées à être administrées par voie orale et du type de celles : • constituées chacune par un coeur comportant au moins un principe actif et par une pellicule d'enrobage appliquée sur le coeur et régissant la libération modifiée du (ou des) PA,• dont le diamètre moyen est inférieur à 1000 microns, de préférence compris entre 800 et 50 microns et plus préférentiellement encore compris entre 600 et 100 microns,• dont la pellicule d'enrobage de chaque microcapsule contient les composants suivants: → -I- au moins un polymère filmogène (P1) insoluble dans les liquides du tractus gastro-intestinal ;→ -II- au moins un polymère hydrosoluble (P2) ;→ -III- au moins un plastifiant (PL) ;→ -IV- et éventuellement au moins un agent tensioactif (TA) lubrifiant ;caractérisées en ce que : ➢ leur pellicule d'enrobage représente au moins 3 % p/p sec, de préférence au moins 5% p/p sec de leur masse totale,➢ leur coeur contient au moins un PA et au moins un agent solubilisant ayant pour particularité, dès lors qu'il est mis en solution aqueuse à une concentration de 20 % p/p à 37°C, d'accroître de plus de 50% la solubilité du PA,➢ le (ou les) ageng(s) solubilisant(s) présent(s) dans le coeur avec le PA, confère(nt) au coeur dans lequel il(s) est (sont) inclus des propriétés telles que le comportement du coeur nu (non enrobé) dans un test de dissolution TD donné, est le suivant : libération de 80 % du PA en moins de deux heures, de préférence en moins d'une heure. Mikrokapseln, die eine modifizierte Freisetzung mindestens eines schlecht löslichen Wirkstoffs (PA), dessen Löslichkeit in Wasser unter 10 g/l bei 25°C liegt erlauben, darauf ausgerichtet, auf oralem Wege verabreicht zu werden, und folgender Art: - jeweils aus einem Kern bestehend, der mindestens einen Wirkstoff umfasst und mit einer Hüllschicht, die auf den Kern aufgetragen wird, und die modifizierte Freisetzung des (oder der) PA steuert,- deren mittlerer Durchmesser unter 1.000 µm liegt, vorzugsweise zwischen 800 und 50 µm liegt, und noch bevorzugter zwischen 600 und 100 µm liegt,- wobei die Hüllschicht jeder Mikrokapsel die folgenden Bestandteile enthält: I. mindestens ein filmbildendes Polymer (P1), das in den Flüssigkeiten des Gastrointestinaltrakts unlöslich ist;II. mindestens ein wasserlösliches Polymer (P2) ;III. mindestens einen Weichmacher (PL) ;IV. und gegebenenfalls mindestens ein oberflächenaktives Schmiermittel (TA) ;dadurch gekennzeichnet, dass: - ihre Hüllschicht mindestens 3 Gew.-% Trockengewicht, vorzugsweise mindestens 5 Gew.-% Trockengewicht ihrer gesamten Masse darstellt,- ihr Kern mindestens einen PA und mindestens ein Lösungsmittel enthält, das die Eigenschaft besitzt, dass es, sofern es in eine wässrige Lösung in einer Konzentration von 20 Gew.-% bei 37°C gegeben wird, die Löslichkeit des PA um mehr als 50 % erhöht,- das (oder die) Lösungsmittel, die in dem Kern zusammen mit dem PA vorhanden sind, dem Kern, in dem es/sie enthalten ist/sind, Eigenschaften, wie das Verhalten des nackten (nicht umhüllten) Kerns in einem gegebenen Auflösungstest TD verleihen, der wie folgt ist: Freisetzung von 80 % des PA in weniger als zwei Stunden, vorzugsweise weniger als einer Stunde.
  2. 2
    Microcapsules selon la revendication 1, caractérisées en ce que les composants P1, P2, PL de la pellicule d'enrobage satisfont aux caractéristiques suivantes :■ fraction massique en poids sec de P1 par rapport à la masse totale de l'enrobage, comprise entre 40 et 90 % et de préférence entre 50 et 80 %;■ fraction massique en poids sec P2/P1+P2 comprise entre 15 et 60 % et de préférence entre 15 et 55 %;■ fraction massique en poids sec PL/P1+PL comprise entre 1 et 30 % et de préférence entre 5 et 25%. Mikrokapseln gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Bestandteile P1, P2, PL der Hüllschicht die folgenden Eigenschaften erfüllen: Anteil des Trockenmassegewichts von P1, bezogen auf die gesamte Masse der Hülle, zwischen 40 und 90 % und bevorzugt zwischen 50 und 80 %;Anteil der Trockenmassegewichts P2/P1+P2 zwischen 15 und 60 % und vorzugsweise zwischen 15 und 55 %;Anteil des Trockenmassegewichts PL/P1+PL zwischen 1 und 30 % und vorzugsweise zwischen 5 und 25 %. The microcapsules as claimed in claim 1, characterized in that the components P1, P2 and PL of the coating film satisfy the following characteristics: ■ mass fraction by dry weight of P1 relative to the total mass of the coating of between 40 and 90%, and preferably of between 50 and 80%;■ mass fraction by dry weight P2/P1+P2 of between 15 and 60%, and preferably of between 15 and 55%;■ mass fraction by dry weight PL/P1+PL of between 1 and 30%, and preferably of between 5 and 25%.
  3. 3
    Microcapsules selon la revendication 1 ou 2, caractérisées en ce que la pellicule d'enrobage comprend du composant TA à raison de 2 à 20 % et de préférence entre 4 et 15% de la masse totale de l'enrobage sec. Mikrokapseln gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Hüllschicht den Bestandteil TA in einem Verhältnis von 2 bis 20 % und vorzugsweise zwischen 4 und 15 % der Gesamtmasse des Trockengewichts der Hüllschicht umfasst. The microcapsules as claimed in claim 1 or 2, characterized in that the coating film comprises component TA in a proportion of 2 to 20%, and preferably of between 4 and 15% of the total mass of the dry coating.
  4. 4
    Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisées en ce que l'agent solubilisant est choisi parmi les familles suivantes :(a) les polymères hydrophiles, de préférence : - PolyVinylPyrrolidone,- Alcool polyVinylique,- dérivés hydrophiles de la cellulose de préférence l'hydroxypropylcellulose et/ou la-CarboxyMéthylCellulose,- Maltodextrines,- polyéthylèneglycol (PEG);(b) les tensioactifs, de préférence : - Copolymères polyoxyéthylène-polyoxypzopylène,- Huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylènés,- SodiumDodécylSulfate,- esters de saccharose et de sorbitan,- Phospholipides,- Polyéthylène glycol(PEG)-stéarate,- Disodiumpamoate,- huiles polyoxyéthylénées,- polysorbates;(c) ou encore parmi les séquestrants, de préférence les cyclodextrines ;(d) et leurs mélanges. Mikrokapseln gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel aus den folgenden Familien ausgewählt ist: (a) hydrophilen Polymeren, vorzugsweise: Polyvinylpyrrolidon,Polyvinylalkohol,hydrophile Cellulosederivate, vorzugsweise derHydroxypropylcellulose und/oder derCarboxymethylcellulose,Maltodextrine,Polyethylenglycol (PEG);(b) Tensiden, vorzugsweise: Polyoxyethylen-Polypropylen-Copolymeren, hydrogeniertes polyoxyethyleniertes Rizinöl,Natriumdodecylsulfat,Sorbitansaccharoseester,Phospholipide,Polyethylenglycol-(PEG)-stearat,Dinatriumpamoat,polyoxyethylenierte Öle,Polysorbate;(c) oder aus Komplexbildnern, vorzugsweise Cyclodextrin;(d) und ihren Gemischen. The microcapsules as claimed in any one of claims 1 to 3, characterized in that the solubilizing agent is chosen from the following families: (a) hydrophilic polymers, preferably: - polyvinyl pyrrolidone,- polyvinyl alcohol,- hydrophilic derivatives of cellulose, preferably hydroxypropylcellulose and/or carboxymethylcellulose,- maltodextrins,- polyethylene glycol (PEG) ;(b) surfactants, preferably: - polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers,- polyoxyethylenated hydrogenated castor oil,- sodium dodecyl sulfate,- esters of sucrose and of sorbitan,- phospholipids,- polyethylene glycol (PEG) stearate,- disodium pamoate,- polyoxyethylenated oils,- polysorbates;(c) or else from sequestering agents, preferably cyclodextrins;(d) and mixtures thereof.
  5. 5
    Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caracterisées en ce que la fraction massique [agent solubilisant] x 100/ [agent solubilisant + PA] est supérieure ou égale à 5 % et de préférence comprise entre 10 et 98%. Mikrokapseln gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Masseanteil (Lösungsmittel) x 100/(Lösungsmittel + PA) über oder gleich 5 % ist und vorzugsweise zwischen 10 und 98 % liegt. The microcapsules as claimed in any one of claims 1 to 4, characterized in that the mass fraction [solubilizing agent] x 100/ [solubilizing agent + AP] is greater than or equal to 5%, and preferably between 10 and 98%.
  6. 6
    Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisées en ce que P1 est sélectionné dans le groupe de produits suivants:• les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, de préférence l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose,• les dérivés acryliques,• les polyvinylacétates,• et leurs mélanges. Mikrokapseln gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass P1 aus der Gruppe der folgenden Produkte ausgewählt ist: wasserunlösliche Cellulosederivate, vorzugsweise Ethylcellulose und/oder Celluloseacetat, Acrylderivate,Polyvinylacetate,und deren Gemische. The microcapsules as claimed in any one of claims 1 to 5, characterized in that P1 is selected from the group of products below: • water-insoluble derivatives of cellulose, preferably ethylcellulose and/or cellulose acetate,• acrylic derivatives,• poly(vinyl acetates),• and mixtures thereof.
  7. 7
    Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisées en ce que P2 est sélectionné dans le groupe de produits suivants:• les dérivés hydrosolubles de la cellulose,• les polyacrylamides,• les poly-N-vinylamides,• les poly-N-vinyl-lactames,• les alcools polyvinyliques (APV),• les Pelyoxyéthylènes (POE),• les polyvinylpyrrolidones (PVP) (ces dernières étant préférées),• et leurs mélanges. Mikrokapseln gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass P2 aus der Gruppe der folgenden Produkte ausgewählt ist: wasserlöslichen Cellulosederivaten,Polyacrylamiden,Poly-N-vinylamiden,Poly-N-vinyllactamen,Polyvinylalkoholen (PVA),Polyoxyethylenen (POE),Polyvinylpyrrolidonen (PVP) (die letztgenannten sind bevorzugt), und deren Gemischen. The microcapsules as claimed in any of one of claims 1 to 6, characterized in that P2 is selected from the group of products below: • water-soluble derivatives of cellulose,• polyacrylamides,• poly-N-vinylamides,• poly(N-vinyl lactams),• polyvinyl alcohols (PVAs),• polyoxyethylenes (POEs),• polyvinylpyrrolidones (PVPs) (the latter being preferred),• and mixtures thereof.
  8. 8
    Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisées en ce que PL est sélectionné dans le groupe de produits suivants:• le glycérol et ses esters, de préférence dans le sous-groupe suivant: glycérides acétylés, glycérolmonostéarate, glycéryltriacétate, glycéroltributyrate,• les phtalates, de préférence dans le sous-groupe suivant : dibutylphthalate, diéthylphthalate, diméthylphthalate, dioctyl-phthalate,• les citrates, de préférence dans le sous-groupe suivant : acétyltributylcitrate, acétyltriéthylcitrate, tributylcitrate, triéthyl-citrate,• les sébaçates, de préférence dans le sous-groupe suivant: diéthylsébaçate, dibutylsébaçate,• les adipates,• les azélates,• les benzoates,• les huiles végétales,• les fumarates de préférence le diéthylfumarate,• les malates;de préférence le diéthylmalate,• les oxalates, de préférence le diéthyloxalate,• les succinates;de préférence le dibutylsuccinate,• les butyrates,• les esters de l'alcool cétylique,• l'acide salicylique,• la triacétine,• les malonates, de préférence le diéthylmalonate,• la cutine,• l'huile de ricin (celle-ci étant particulièrement préférée),• et leurs mélanges. Mikrokapseln gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass PL ausgewählt ist aus der Gruppe der folgenden Produkte: Glycerol und dessen Estern, vorzugsweise aus der folgenden Untergruppe: acetylierte Glyceride, Glycerolmonostearat, Glyceryltriacetat, Glyceroltributyrat,den Phthalaten, vorzugsweise aus der folgenden Untergruppe: Dibutylphthalat, Diethylphthalat, Dimethylphthalat, Dioctylphthalat,den Citraten, vorzugsweise aus der folgenden Untergruppe: Acetyltributylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Tributylcitrat, Triethylcitrat,den Sebacaten, vorzugsweise aus der folgenden Gruppe: Diethylsebacat, Dibutylsebacat,den Adipaten,den Azelaten,den Benzoaten,den Pflanzenölen,den Fumaraten, vorzugsweise Diethylfumarat,den Malaten, vorzugsweise Diethylmalat,den Oxalaten, vorzugsweise Diethyloxalat,den Succinaten, vorzugsweise Dibutylsuccinat,den Butyraten,den Cetylalkoholestern,der Salicylsäure,dem Triacetin,den Malonaten, vorzugsweise Diethylmalonat,dem Cutin,Rizinöl (dieses ist besonders bevorzugt), und ihren Gemischen. The microcapsules as claimed in any one of claims 1 to 7, characterized in that PL is selected from the group of products below: • glycerol and esters thereof, preferably from the following subgroup: acetylated glycerides, glyceryl monostearate, glyceryl triacetate, glyceryl tributyrate,• phthalates, preferably from the following subgroup: dibutyl phthalate, diethyl phthalate, dimethyl phthalate, dioctyl phthalate,• citrates, preferably from the following subgroup: acetyl tributyl citrate, acetyl triethyl citrate, tributyl citrate, triethyl citrate,• sebacates, preferably from the following subgroup: diethyl sebacate, dibutyl sebacate,• adipates,• azelates,• benzoates,• plant oils,• fumarates, preferably diethyl fumarate,• malates, preferably diethyl malate,• oxalates, preferably diethyl oxalate,• succinates, preferably dibutyl succinate,• butyrates,• cetyl alcohol esters,• salicylic acid,• triacetin,• malonates, preferably diethyl malonate,• cutin,• castor oil (this being particularly preferred),• and mixtures thereof.
  9. 9
    Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisées en ce que TA est sélectionné dans le groupe de produits suivants:• les tensioactifs anioniques, de préférence dans le sous-groupe des sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés,• et/ou les tensioactifs non ioniques, de préférence dans le sous-groupe suivant: o les huiles polyoxyéthyiénées de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée,o les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène,o les esters de sorbitan polyoxyéthylénés,o les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés,o les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc,o les stéarylfumarates, de préférence de sodium,o le béhénate de glycérol,o et leurs mélanges. Mikrokapseln gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass TA aus der folgenden Produktgruppe ausgewählt ist: den anionischen Tensiden, vorzugsweise aus der Untergruppe Alkalisalzen oder Erdalkalisalzen der Fettsäuren, wobei Stearinsäure und/oder Oleinsäure bevorzugt sind,und/oder den nichtionischen Tensiden, vorzugsweise aus der folgenden Untergruppe: polyoxyethylenierten Ölen, vorzugsweise polyoxyethyliertem hydrogeniertem Rizinöl, den Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymeren,den Polyoxyethylensorbitanestern,den Derivaten des polyoxyethylenierten Rizinöls,den Stearaten, vorzugsweise von Calcium, Magnesium, Aluminium oder Zink,den Stearylfumaraten, vorzugsweise des Natriums,dem Glycerolbenenat,und deren Gemischen. The microcapsules as claimed in any one of claims 1 to 8, characterized in that TA is selected from the group of products below: • anionic surfactants, preferably from the subgroup of alkali metal salts or alkaline-earth metal salts of fatty acids, stearic acid and/or oleic acid being preferred,• and/or nonionic surfactants, preferably from the following subgroup: o polyoxyethylenated oils, preferably polyoxyethylenated hydrogenated castor oil,o polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers,o polyoxyethylenated sorbitan esters,o polyoxyethylenated castor oil derivatives,o stearates, preferably calcium stearate, magnesium stearate, aluminum stearate or zinc stearate,o stearyl fumarates, preferably sodium stearyl fumarate,o glyceryl behenate,o and mixtures thereof.
  10. 10
    Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisées en ce que les PA peu solubles sont choisis parmi au moins l'une des grandes variétés de substances actives suivantes :antiulcéreux, antidiabétiques, anticoagulants, antithrombiques, hypo-lipémiants, antiarythmiques, vasodilatateurs, antiangineux, antihypertenseurs, vasoprotecteurs, promoteurs de fécondité, inducteurs et inhibiteurs du travail utérin, contraceptifs, antibiotiques, antifongiques, antiviraux, anticancéreux, anti-inflammatoires, analgésiques, antiépileptiques, antiparkinsoniens, neuroleptiques, hypnotiques, anxiolytiques, psychostimulants, antimigraineux, antidépresseurs, antitussifs, antihistaminiques ou antiallergiques. Mikrokapseln gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die schlecht löslichen PA ausgewählt sind aus mindestens einer der großen Anzahl an folgenden Wirkstoffen: Antiulcerativa, Antidiabetika, Antikoagulanzien, Antithrombotika, Fettsenkern, Antiarythmiemitteln, Vasodilatatoren, Mitteln gegen Angina, Mitteln gegen Hochdruck, gefäßschützenden Mitteln, Fertilitäts-fördernden Mitteln, Förderern oder Inhibitoren von Wehen, Kontrazeptiva, Antibiotika, Antifungiziden, Antivirusmitteln, Antikrebsmitteln, Anti-Entzündungsmitteln, Analgetika, Antiepileptika, Anti-Parkinson-Mitteln, Neuroleptika, Hypnotika, Anxiolytika, Psychostimulanzien, Anti-Migräne-Mittel, Antidepressiva, Antitussiva, Antihistaminika oder Antiallergika. The microcapsules as claimed in any one of claims 1 to 9, characterized in that the APs with low solubility are chosen from at least one of the major varieties of active substances below: antiulcer agents, antidiabetic agents, anticoagulants, antithrombics, blood lipid-lowering agents, anti-arrhythmics, vasodilators, antiangina agents, antihypertensives, vasoprotective agents, fertility promoters, inducers and inhibitors of uterine labor, contraceptives, antibiotics, antifungal agents, antiviral agents, anticancer agents, anti-inflammatories, analgesics, antiepileptics, antiparkinsonian agents, neuroleptics, hypnotics, anxiolytics, psychostimulants, antimigraine agents, antidepressives, antitussives, antihistamines or antiallergic agents.
  11. 11
    Microcapsules selon la revendication 10, caractérisées en ce que le (ou les) PA peu soluble(s) est (sont) choisi(s) parmi les composés suivants :prazosine, acyclovir, nifedipine, naproxen, ibuprofen, ketoprofen, fenoprofen, indométhacine, diclofenac, sulpiride, terfenadine, carbamazepine, fluoxétine, alprazolam, famotidine, ganciclovir, spironolactone, acide acétylsalycilique, quinidine, morphine, amoxicilline, paracétamol, métoclo-pramide, vérapamil et leurs mélanges. Mikrokapseln gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der (oder die) schwach lösliche(n) PA ausgewählt sind aus den folgenden Verbindungen: Prazosin, Acyclovir, Nifedipin, Naproxen, Ibuprofen, Ketoprofen, Fenoprofen, Indomethacin, Diclofenac, Sulpiridin, Terfenadin, Carbamazepin, Fluoxetin, Alprazolam, Famotidin, Gancyclovir, Spironolacton, Acetylsalicylsäure, Chinidin, Morphin, Amoxicillin, Paracetamol, Metoclopramid, Verapamil und ihren Gemischen. The microcapsules as claimed in claim 10, characterized in that the AP(s) with low solubility is (are) chosen from the following compounds: prazosine, acyclovir, nifedipine, naproxen, ibuprofen, ketoprofen, fenoprofen, indomethacine, diclofenac, sulpiride, terfenadine, carbamazepine, fluoxetine, alprazolam, famotidine, ganciclovir, spironolactone, acetylsalicyclic acid, quinidine, morphine, amoxicillin, paracetamol, metoclopramide, verapamil and mixtures thereof.
  12. 12
    A medicinal product comprising the microcapsules as claimed in any one of claims 1 to 11. Medikament, umfassend die Mikrokapseln gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11. Médicament comprenant les microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 11.
  13. 13
    Medikament gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass es in fester Form vorliegt, vorzugsweise:Tablette, Kapsel oder Pulver, oder in flüssiger Form, vorzugsweise in wässriger Suspension. Médicament selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il est sous forme solide de préférence : comprimé, gélule ou poudre, ou sous forme liquide, de préférence : suspension aqueuse. The medicinal product as claimed in claim 12, characterized in that it is in solid form, preferably: tablet, gelatin capsule or powder, or in liquid form, preferably: an aqueous suspension.
  14. 14
    The use of microcapsules:• each consisting of a core comprising at least one active principle and of a coating film applied onto the core and controlling the prolonged release of the AP(s),• the mean diameter of which is less than 1000 microns, preferably between 800 and 50 microns, and even more preferably between 600 and 100 microns,• in which the coating film of each microcapsule contains the following components: → -I-- at least one film-forming polymer (P1) insoluble in gastrointestinal tract fluids,→ -II-- at least one water-soluble polymer (P2),→ -III- at least one plasticizer (PL),→ -IV- and, optionally, at least one lubricating surfactant (TA);characterized in that: ➢ their coating film represents at least 4% dry weight/dry weight, preferably at least 5% dry weight/dry weight of their total mass,➢ their core contains at least one AP and at least one solubilizing agent having the particularity, as soon as it is placed in aqueous solution at a concentration of 20% w/w at 37°C, of increasing the solubility of the AP by more than 50%,➢ the solubilizing agent(s) present in the core with the AP confer(s), on the core in which it (they) is (are) included, properties such that the behavior of the exposed (non-coated) core in a given dissolving test TD is as follows: release of 80% of the AP in less than two hours, preferably in less than one hour, for producing a medicinal product based on at least one AP with low solubility, the water-solubility of which is less than 10 g/l at 25, which can be administered orally, which can be readily swallowed, and which is released in vivo in a controlled, prolonged and, optionally, delayed manner. Utilisation de microcapsules : • constituées chacune par un coeur comportant au moins un principe actif et par une pellicule d'enrobage appliquée sur le coeur et régissant la libération prolongée du (ou des) PA,• dont le diamètre moyen est inférieur à 1000 microns, de préférence compris entre 800 et 50 microns et plus préférentiellement encore compris entre 600 et 100 microns,• dont la pellicule d'enrobage de chaque microcapsule contient les composants suivants : → -I-- au moins un polymère filmogène (P1) insoluble dans les liquides du tractus gastro-intestinal;→ -II- au moins un polymère hydrosoluble (P2) ;→ -III- au moins un plastifiant (PL);→ -IV- et éventuellement au moins un agent tensioactif (TA) lubrifiant ;caractérisées en ce que : ➢ leur pellicule d'enrobage représente au moins 4 % p/p sec, de préférence au moins 5 % p/p sec de leur masse totale,➢ leur coeur contient au moins un PA et au moins un agent solubilisant ayant pour particularité, dès lors qu'il est mis en solution aqueuse à une concentration de 20 % p/p à 37°C, d'accroître de plus de 50% la solubilité du PA,➢ le (ou les) agent(s) solubilisant(s) présent(s) dans le coeur avec le PA, confère(nt) au coeur dans lequel il(s) est (sont) inclus des propriétés telles que le comportement du coeur nu (non enrobé) dans un test de dissolution TD donné, est le suivant : libération de 80 % du PA en moins de deux heures, de préférence en moins d'une heure, pour fabriquer un médicament à base d'au moins un PA peu soluble dont la solubilité dans l'eau est inférieure à 10 g/l à 25°C, et administrable par voie orale, avalable aisément et qui se libère in vivo de manière contrôlée, prolongée, et éventuellement retardée. Verwendung von Mikrokapseln: jeweils aus einem Kern, der mindestens einen Wirkstoff umfasst, und einer Hüllschicht gebildet, die auf den Kern aufgetragen ist, und die verlängerte Freisetzung des (oder der) PAs reguliert,wobei der mittlere Durchmesser unter 1.000 µm liegt, vorzugsweise zwischen 800 und 50 µm liegt und noch bevorzugter zwischen 600 und 100 µm liegt,wobei die Hüllschicht jeder Mikrokapsel die folgenden Bestandteile enthält: I. mindestens ein filmbildendes Polymer (P1), welches in den Flüssigkeiten des Gastrointestinaltrakts unlöslich ist;II. mindestens ein wasserlösliches Polymer (P2);III. mindestens einen Weichmacher (PL);IV. und gegebenenfalls mindestens ein tensioaktives Schmiermittel (TA) ;dadurch gekennzeichnet, dass ihre Hüllschicht mindestens 4 % des Trockengewichts ausmacht, vorzugsweise mindestens 5 % des Trockengewichts ihrer gesamten Masse, ihr Kern mindestens ein PA und mindestens ein Lösungsmittel enthält, das die Eigenschaft besitzt, dass es, wenn es in eine wässrige Lösung in einer Konzentration von 20 Gew.-% bei 37°C gegeben wird, die Löslichkeit des PA um mehr als 50 % erhöht, das (oder die) Lösungsmittel, das (die) in dem Kern mit dem PA vorhanden sind dem Kern, in dem er/sie enthalten ist/sind die Eigenschaften des nackten Kerns (nicht umhüllt) in einem gegebenen Auflösungstest verleihen, welcher wie folgt ist: Freisetzung von 80 % des Wirkstoffs in weniger als zwei Stunden, vorzugsweise weniger als einer Stunde, zur Herstellung eines Medikaments auf Grundlage mindestens eines schlecht löslichen PA, dessen Löslichkeit in Wasser unter 10 g/l bei 25°C liegt, und auf oralem Wege verabreichbar ist, leicht schluckbar ist, und sich in vivo in kontrollierter Form, verlängerter Form und gegebenenfalls verzögerter Form freisetzt.
Independent claims14