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EP1519715B1

Nanoparticulate fibrate formulations

Abstract

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EP1519715B1, drawing sheet 1
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Expired 23 May 2023, 3.3 years ago.

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18 claims: 18 independent, 0 dependent

  1. 1
    A fenofibrate composition for oral administration comprising:(a) particles of fenofibrate or a salt thereof, wherein at least 99% of the fibrate particles by weight have a particle size of less than 500nm or at least 50% of the fibrate particles by weight have a particle size of less than 350nm;and(b) associated with the surface thereof, a surface stabilizer composition comprising hypromellose, docusate sodium, and sodium lauryl sulfate, wherein the composition does not comprise PEG-derivatized vitamin E, andwherein the composition does not produce significantly different absorption levels when administered underfed as compared to fasting conditionswherein administration of the composition to a subject in a fasted state is bioequivalent to administration of the composition to a subject in a fed state, wherein "bioequivalency" is established by: (a) a 90% Confidence Interval (CI) of between 0.80 and 1.25 for both Cmax and AUC under USFDA regulatory guidelines or(b) a 90% Confidence Interval (CI) for AUC of between 0.80 and 1.25 and a 90% Cl for Cmax of between 0.70 to 1.43 under the European EMEA regulatory guidelines. Composition de fénofibrate pour administration orale comprenant : (a) particules de fénofibrate ou un sel de ce dernier. dans lequel au moins 99 % des particules de fibrate en poids ont une taille de particule inférieure à 500 nm ou au moins 50 % des particules de fibrate en poids ont une taille de particule inférieure à 350 nm ;et(b) associée à la surface de celle-ci, une composition stabilisante de surface comprenant de l'hypromellose, du docusate de sodium et du laurylsulfate de sodium, dans lequel la composition ne comprend pas de vitamine E dérivée du PEG, etdans lequel la composition ne produit pas de niveaux d'absorption significativement différents lorsqu'il est administré dans des conditions postprandiales par rapport à des conditions de jeûnedans lequel l'administration de la composition à un sujet à jeun est bioéquivalente à l'administration de la composition à un sujet à l'état postprandial, dans lequel la « bioéquivalence » est établie par : (a) un intervalle de confiance (Cl) à 90 % compris entre 0,80 et 1,25 pour la Cmax et l'AUC selon les directives réglementaires de la FDA américaine ou(b) un intervalle de confiance (IC) à 90 % pour une AUC comprise entre 0,80 et 1,25 et une IC à 90 % pour une Cmax comprise entre 0,70 et 1,43 selon les directives réglementaires européennes de la région EMEA. Fenofibratzusammensetzung zur oralen Verabreichung, diese umfasst: (a) Partikel von Fenofibrat oder einem Salz davon, wobei mindestens 99 Gew.-% der Fibratpartikel eine Partikelgröße von weniger als 500 nm aufweisen oder mindestens 50 Gew.-% der Fibratpartikel eine Partikelgröße von weniger als 350 nm aufweisen, und(b) mit der Oberfläche derselben, eine Oberflächenstabilisatorzusammensetzung verbunden ist, die Hypromellose, Dokusat-Natrium und Natriumlaurylsulfat umfasst, wobei die Zusammensetzung kein PEG-derivatisiertes Vitamin E umfasst, undwobei die Zusammensetzung, im Vergleich zu nüchternen Bedingungen, keine signifikant unterschiedlichen Absorptionsniveaus erzeugt, wenn sie unter Nahrungszufuhr verabreicht wird,wobei die Verabreichung der Zusammensetzung an einen Probanden in einem nüchternen Zustand bioäquivalent zur Verabreichung der Zusammensetzung an einen Probanden in einem ernährten Zustand ist, wobei die "Bioäquivalenz" durch Folgendes bestimmt wird: (a) ein Konfidenzintervall (Kl) von 90 % zwischen 0,80 und 1,25 sowohl für Cmax als auch AUC gemäß den USFDA-Richtlinien oder(b) ein Konfidenzintervall (KI) von 90 % für AUC zwischen 0,80 und 1,25 und ein KI von 90 % für Cmax zwischen 0,70 und 1,43 gemäß den europäischen EMEA-Richtlinien.
  2. 2
    Composition selon l'affirmation 1, dans laquelle le fénofibrate est choisi dans le groupe constitué d'une phase cristalline, d'une phase amorphe, d'une phase semi-cristalline, d'une phase semi-amorphe et de leurs mélanges. The composition of claim 1, wherein the fenofibrate is selected from the group consisting of a crystalline phase, an amorphous phase, a semi-crystalline phase, a semi-amorphous phase, and mixtures thereof. Zusammensetzung des Anspruchs 1, wobei das Fenofibrat aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus einer kristallinen Phase, einer amorphen Phase, einer halbkristallinen Phase, einer halbamorphen Phase und Mischungen davon besteht.
  3. 3
    Composition selon l'affirmation 1 ou 2, dans laquelle au moins 50 % des particules de fénofibrate, en poids, ont une taille de particule choisie dans le groupe constitué de moins de 300 nm, moins de 250 nm, moins de 200 nm, moins de 100 nm, moins de 75 nm et moins de 50 nm. Die Zusammensetzung des Anspruchs 1 oder 2, wobei mindestens 50 Gew.-% der Fenofibratpartikel eine Partikelgröße aufweisen, die aus der Gruppe bestehend aus weniger als 300 nm, weniger als 250 nm, weniger als 200 nm, weniger als 100 nm, weniger als 75 nm und weniger als 50 nm ausgewählt wurde. The composition of claim 1 or 2, wherein at least 50% of the fenofibrate particles, by weight, have a particle size selected from the group consisting of less than 300 nm, less than 250 nm, less than 200 nm, less than 100 nm, less than 75 nm, and less than 50 nm.
  4. 4
    Composition selon l'une des affirmations 1 à 3, dans laquelle la composition comprend en outre un ou plusieurs excipients ou supports pharmaceutiquement acceptables, ou une combinaison de ces derniers. Die Zusammensetzung der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Zusammensetzung ferner einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe, Träger oder eine Kombination dieser umfasst. The composition of any one of claims 1-3 wherein the composition further comprises one or more pharmaceutically acceptable excipients, carriers, or a combination thereof.
  5. 5
    Composition selon l'une des affirmations 1 à 4, dans laquelle le fibrate est présent dans une quantité sélectionnée dans le groupe constitué de 99,5 % à 0,001 %, de 95 % à 0,1 %, et de 90 % à 0,5 %, en poids, sur la base du poids total combiné du fibrate et au moins des trois stabilisateurs de surface, sans inclure d'autres excipients. Die Zusammensetzung der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Fibrat in einer Menge vorhanden ist, die aus einer Gruppe bestehend aus 99,5 Gew.-% bis 0,001 Gew.-%, von 95 Gew.-% bis 0,1 Gew.-% und von 90 Gew.-% bis 0,5 Gew.-%, basierend auf dem kombinierten Gesamtgewicht des Fibrats und mindestens den drei Oberflächenstabilisatoren, ohne andere Hilfsstoffe ausgewählt wurde. The composition of any one of claims 1-4, wherein the fibrate is present in an amount selected from the group consisting of from 99.5% to 0.001%, from 95% to 0.1%, and from 90% to 0.5%, by weight, based on the total combined weight of the fibrate and at least the three surface stabilizers, not including other excipients.
  6. 6
    Composition selon l'une des affirmations 1 à 5, dans laquelle au moins trois des stabilisateurs de surface sont présents dans une quantité sélectionnée dans le groupe constitué de 0,5 % à 99,999 % en poids, de 5,0 % à 99,9 % en poids, et de 10 % à 99,5 % en poids, sur la base du poids total combiné à sec du fibrate et d'au moins un stabilisateur de surface, sans inclure d'autres excipients. Die Zusammensetzung der Ansprüche 1 bis 5, wobei die mindestens drei Oberflächenstabilisatoren in einer Menge vorhanden sind, die aus einer Gruppe bestehend aus 0,5 Gew.-% bis 99,999 Gew.-%, von 5,0 Gew.-% bis 99,9 Gew.-% und von 10 Gew.-% bis 99,5 Gew.-%, basierend auf dem kombinierten Gesamttrockengewicht des Fibrats und mindestens einem Oberflächenstabilisator, ohne andere Hilfsstoffe ausgewählt wurde. The composition of any one of claims 1-5, wherein the at least three surface stabilizers are present in an amount selected from the group consisting of from 0.5% to 99.999% by weight, from 5.0% to 99.9% by weight, and from 10% to 99.5% by weight, based on the total combined dry weight of the fibrate and at least one surface stabilizer, not including other excipients.
  7. 7
    Composition selon l'une des affirmations 1 à 6, dans laquelle la composition présente un Tmax choisi dans le groupe constitué de moins de 6 heures, moins de 5 heures, moins de 4 heures, moins de 3 heures, moins de 2 heures, moins de 1 heure et moins de 30 minutes après l'administration à des sujets à jeun. The composition of any one of claims 1-6, wherein the composition exhibits a Tmax selected from the group consisting of less than 6 hours, less than 5 hours, less than 4 hours, less than 3 hours, less than 2 hours, less than 1 hour, and less than 30 minutes after administration to fasting subjects. Zusammensetzung der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Zusammensetzung eine Tmax aufweist, die aus einer Gruppe bestehend aus weniger als 6 Stunden, weniger als 5 Stunden, weniger als 4 Stunden, weniger als 3 Stunden, weniger als 2 Stunden, weniger als 1 Stunde und weniger als 30 Minuten nach Verabreichung an nüchterne Probanden ausgewählt wurde.
  8. 8
    Composition selon l'affirmation 2, dans laquelle la différence d'absorption de la composition de fibrate de l'invention, lorsqu'elle est administrée à l'état postprandial par rapport à l'état à jeun, est choisie dans le groupe constitué de moins de 35 %, moins de 30 %, moins de 25 %, moins de 20 %, moins de 15 %, moins de 10 %, moins de 5 % et moins de 3 %. The composition of claim 2, wherein the difference in absorption of the fibrate composition of the invention, when administered in the fed versus the fasted state, is selected from the group consisting of less than 35%, less than 30%, less than 25%, less than 20%, less than 15%, less than 10%, less than 5%, and less than 3%. Zusammensetzung des Anspruchs 2, wobei der Unterschied in der Absorption der Fibratzusammensetzung der Erfindung, wenn sie im ernährten verglichen mit dem nüchternen Zustand verabreicht wird, aus einer Gruppe bestehend aus weniger als 35 %, weniger als 30 %, weniger als 25 %, weniger als 20 %, weniger als 15 %, weniger als 10 %, weniger als 5 % und weniger als 3 % ausgewählt wurde.
  9. 9
    Composition selon l'une des affirmations 1 à 8, comprenant du fénofibrate ou un sel de celui-ci, dans laquelle, lors d'essais pharmacocinétiques comparatifs avec un comprimé de TRICOR® 160 mg ou une gélule de 200 mg, qui sont des formulations commerciales standard de fénofibrate microcristallin, la composition présente un Tmax, choisi dans le groupe constitué de moins de 90 %, moins de 80 %, moins de 70 %, moins de 50 %, moins de 30 % et moins de 25 % du Tmax présenté par le comprimé ou la gélule de TRICOR®. The composition of any one of claims 1-8, comprising fenofibrate or a salt thereof, wherein in comparative pharmacokinetic testing with a TRICOR® 160 mg tablet or 200 mg capsule, which are standard commercial formulations of microcrystalline fenofibrate, the composition exhibits a Tmax, selected from the group consisting of less than 90%, less than 80%, less than 70%, less than 50%, less than 30%, and less than 25% of the Tmax exhibited by the TRICOR® tablet or capsule. Zusammensetzung der Ansprüche 1 bis 8, die Fenofibrat oder ein Salz davon enthalten, wobei die Zusammensetzung in vergleichenden pharmakokinetischen Tests mit einer TRICOR® 160 mg Tablette oder 200 mg Kapsel, die handelsübliche Standardformulierungen von mikrokristallinem Fenofibrat sind, eine Tmax aufweist, die aus einer Gruppe bestehend aus weniger als 90 %, weniger als 80 %, weniger als 70 %, weniger als 50 %, weniger als 30 % und weniger als 25 % der Tmax, die durch die TRICOR® Tablette oder Kapsel gezeigt wird ausgewählt wurde.
  10. 10
    Composition selon l'une des affirmations 1 à 9, dans laquelle les particules de fibrate ont une taille de particule dans laquelle le Dso est inférieur à 350 nm. The composition of any one of claims 1-9, wherein the fibrate particles have a particle size in which the D50 is less than 350 nm. Zusammensetzung der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Fibratpartikel eine Partikelgröße aufweisen, in der der Dso kleiner als 350 nm ist.
  11. 11
    Composition selon l'une des affirmations 1 à 10, destinée à être utilisée dans le traitement d'une affection choisie dans le groupe constitué par l'hypercholestérolémie, l'hypertriglycéridémie, la maladie coronarienne, les troubles cardiovasculaires et la maladie vasculaire périphérique. The composition of any one of claims 1-10, for use in the treatment of a condition selected from the group consisting of hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, coronary heart disease, cardiovascular disorders, and peripheral vascular disease. Zusammensetzung der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung bei der Behandlung einer Erkrankung, die aus einer Gruppe bestehend aus Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, koronarer Herzkrankheit, kardiovaskulären Störungen und peripherer Gefäßerkrankung ausgewählt wurde.
  12. 12
    Composition selon l'affirmation 1, comprenant en outre un inhibiteur de la HMG-CoA réductase. The composition of claim 1, further comprising a HMG-CoA reductase inhibitor. Zusammensetzung des Anspruchs 1, die zusätzlich einen HMG-CoA-Reduktasehemmer enthält.
  13. 13
    Composition selon l'affirmation 12, dans laquelle l'inhibiteur de l'HMG-CoA réductase est choisi parmi le groupe composé de lovastatine ;pravastatine ;simvastatine ;velostatine ;atorvastatine ;fluvastatine ;fluindostatine ;rivastatine ;SC-45355 de Searle ;dichloroacétate ;octahydronaphtalènes ;et composés d'acide phosphinique. The composition of claim 12, wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is selected from the group consisting of lovastatin;pravastatin;simvastatin;velostatin;atorvastatin;fluvastatin;fluindostatin;rivastatin;Searle's SC-45355;dichloroacetate;;octahydronaphthalenes;and phosphinic acid compounds. Zusammensetzung des Anspruchs 12, bei der der HMG-CoA-Reduktaseinhibitor aus einer Gruppe bestehend aus Lovastatin;Pravastatin;Simvastatin;Velostatin;Atorvastatin;Fluvastatin;Fluindostatin;Rivastatin;Searle's SC-45355;Dichloracetat;Octahydronaphthalinen und Phosphinsäureverbindungen ausgewählt wurde.
  14. 14
    A solid dosage form comprising a composition as claimed in any of the preceding claims. Feste Darreichungsform, die eine Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche enthält. Forme galénique solide comprenant une composition selon l'une des affirmations précédentes.
  15. 15
    Darreichungsform des Anspruchs 14, die in Form einer Tablette vorliegt. Forme galénique selon l'affirmation 14, qui se présente sous la forme d'un comprimé. The dosage form of claim 14 which is in the form of a tablet.
  16. 16
    Darreichungsform des Anspruchs 14 oder 15, wobei das Fenofibrat oder ein Salz davon mindestens einem der folgenden Stoffe beigemischt wird:(a) einem oder mehreren inerten Hilfsstoffen oder Trägern,(b) Füllern oder Verlängerungen,(c) Bindemitteln,(d) Feuchthaltemitteln,(e) Zersetzungsmitteln,(f) Lösungsverzögerern,(g) Absorptionsbeschleunigern,(h) Benetzungsmitteln,(i) Adsorbenzien und(j) Schmierstoffen. Forme galénique selon l'affirmation 14 ou 15, dans laquelle le fénofibrate ou un sel de celui-ci est mélangé avec au moins l'un des éléments suivants : (a) un ou plusieurs excipients ou porteurs inertes,(b) produits de comblement ou des prolongateurs,(c) liants,(d) humectants,(e) agents désintégrants,(f) ralentisseurs de solution,(g) accélérateurs d'absorption,(h) agents humidifiants,(i) adsorbants, et(j) lubrifiants. The dosage form of claim 14 or 15, wherein the fenofibrate or a salt thereof is admixed with at least one of the following: (a) one or more inert excipients or carriers,(b) fillers or extenders,(c) binders,(d) humectants,(e) disintegrating agents,(f) solution retarders,(g) absorption accelerators,(h) wetting agents,(i) adsorbents, and(j) lubricants.
  17. 17
    Darreichungsform des Anspruchs 14, 15 oder 16, die zusätzlich einen HMG-CoA-Reduktasehemmer umfasst. Forme galénique selon l'affirmation 14, 15 ou 16, comprenant en outre un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase. The dosage form of claim 14, 15 or 16, further comprising a HMG-CoA reductase inhibitor.
  18. 18
    Darreichungsform des Anspruchs 17, wobei der HMG-CoA-Reduktasehemmer aus einer Gruppe bestehend aus Lovastatin;Pravastatin;Simvastatin;Velostatin;Atorvastatin;Fluvastatin;Fluindostatin;Rivastatin;Searle's SC-45355;Dichloroacetat;Octahydronaphthalinen und Phosphinsäureverbindungen ausgewählt wurde. Forme galénique selon l'affirmation 17, dans laquelle l'inhibiteur de l'HMG-CoA réductase est choisi dans le groupe composé de lovastatine ;pravastatine ;simvastatine ;velostatine ;atorvastatine ;fluvastatine ;fluindostatine ;rivastatine ;SC-45355 de Searle ;dichloroacétate ;octahydronaphtalènes ;et composés d'acide phosphinique. The dosage form of claim 17, wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is selected from the group consisting of lovastatin;pravastatin;simvastatin;velostatin;atorvastatin;fluvastatin;fluindostatin;rivastatin;Searle's SC-45355;dichloroacetate;octahydronaphthalenes;and phosphinic acid compounds.
Independent claims18