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EP1517698B2

STABILISED SOLID COMPOSITIONS OF FACTOR VIIa POLYPEPTIDES

Abstract

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Expired 20 June 2023, 3.3 years ago.

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30 claims: 30 independent, 0 dependent

  1. 1
    A composition comprising a Factor VIIa polypeptide, and a combination of sucrose and a polyol, wherein said polyol is present in a weight ratio relative to said sucrose ranging from 4:1 to 1:1;said composition having a moisture content of not more than 3%;wherein the polyol is mannitol., wherein the FVIIa polypeptide is wild type FVIIa, or a FVIIa polypeptide that exhibits the same or improved activity relative to wild-type human FVIIa when tested in a clotting assay. Composition comprenant un polypeptide du Facteur VIIa, et une combinaison de saccharose et d'un polyol, dans laquelle ledit polyol est présent selon un rapport en poids, par rapport audit saccharose, compris dans la plage de 4:1 à 1:1 ;ladite composition ayant une teneur en humidité non supérieure à 3 % ;dans laquelle le polyol est le mannitol ;dans laquelle le polypeptide du Facteur VIIa est un FVIIa de type sauvage, ou un polypeptide FVIIa qui présente une activité identique ou meilleure par rapport à un FVIIa humain de type sauvage lors d'un test de coagulation. Zusammensetzung, umfassend ein Faktor-VIIa-Polypeptid und eine Kombination aus Saccharose und einem Polyol, wobei das Polyol in einem Gewichtsverhältnis in Bezug auf die Saccharose im Bereich von 4:1 bis 1:1 vorliegt;wobei die Zusammensetzung einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 3% aufweist,wobei das Polyol Mannit ist,wobei das Faktor-VIIa-Polypeptid Wildtyp-FVIIa oder ein FVIIa-Polypeptid, das die gleiche oder eine verbesserte Aktivität relativ zum humanen Wildtyp-FVIIa aufweist, wenn in einem Gerinnungstest getestet, ist.
  2. 2
    Composition selon la revendication 1, dans laquelle la combinaison de saccharose et d'un polyol comprend en outre un antioxydant choisi dans le groupe consistant en l'homocystéine, la cystéine, la cystathionine, la méthionine, le glutathion, et les peptides contenant l'un quelconque de l'homocystéine, de la cystéine, de la cystathionine, de la méthionine et du glutathion. The composition according to claim 1, wherein the combination of sucrose and a polyol further comprises an antioxidant selected from the group consisting of homocysteine, cysteine, cystathionine, methionine, gluthatione, and peptides containing any one of homocysteine, cysteine, cystathionine, methionine and gluthatione. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Kombination aus Saccharose und einem Polyol des Weiteren ein Antioxidationsmittel umfasst, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Homocystein, Cystein, Cystathionin, Methionin, Gluthation und Peptiden, enthaltend ein beliebiges von Homocystein, Cystein, Cystathionin, Methionin und Gluthation.
  3. 3
    Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ledit polyol est présent en une quantité comprise dans la plage de 0,5 à 75 mg/ml, notamment de 2 à 60 mg/ml, de 5 mg/ml à 55 mg/ml, de 8 à 45 mg/ml, de 10 à 40 mg/ml, de 10 à 30 mg/ml, ou de 2 à 45 mg/ml, de 5 mg/ml à 45 mg/ml, de 5 à 35 mg/ml, de 5 à 25 mg/ml, de 5 à 20 mg/ml, de 20 à 40 mg/ml, ou notamment de 20 à 30 mg/ml. The composition according to any one of the preceding claims, wherein said polyol is in an amount ranging from 0.5 to 75 mg/ml, such as from 2 to 60 mg/ml, 5 mg/ml to 55 mg/ml, 8 to 45 mg/ml, 10 to 40 mg/ml, 10 to 30 mg/ml, or from 2 to 45 mg/ml, 5 mg/ml to 45 mg/ml, 5 to 35 mg/ml, 5 to 25 mg/ml, 5 to 20 mg/ml, 20 to 40 mg/ml, or such as from 20 to 30 mg/ml. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Polyol in einer Menge im Bereich von 0,5 bis 75 mg/ml, wie von 2 bis 60 mg/ml, 5 mg/ml bis 55 mg/ml, 8 bis 45 mg/ml, 10 bis 40 mg/ml, 10 bis 30 mg/ml, oder von 2 bis 45 mg/ml, 5 mg/ml bis 45 mg/ml, 5 bis 35 mg/ml, 5 bis 25 mg/ml, 5 bis 20 mg/ml, 20 bis 40 mg/ml oder wie von 20 bis 30 mg/ml vorliegt.
  4. 4
    Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ledit saccharose est présent en une quantité comprise dans la plage de 0,5 à 75 mg/ml, notamment de 2 à 60 mg/ml, de 5 mg/ml à 55 mg/ml, de 8 à 45 mg/ml, de 10 à 40 mg/ml, de 10 à 30 mg/ml ou de 2 à 45 mg/ml, de 5 mg/ml à 45 mg/ml, de 5 à 35 mg/ml, de 5 à 25 mg/ml, notamment de 5 à 20 mg/ml. The composition according to any one of the preceding claims, wherein said sucrose is present in an amount ranging from 0.5 to 75 mg/ml, such as from 2 to 60 mg/ml, from 5 mg/ml to 55 mg/ml, from 8 to 45 mg/ml, from 10 to 40 mg/ml, from 10 to 30 mg/ml, or from 2 to 45 mg/ml, from 5 mg/ml to 45 mg/ml, from 5 to 35 mg/ml, from 5 to 25 mg/ml, such as from 5 to 20 mg/ml. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Saccharose in einer Menge im Bereich von 0,5 bis 75 mg/ml, wie von 2 bis 60 mg/ml, von 5 mg/ml bis 55 mg/ml, von 8 bis 45 mg/ml, von 10 bis 40 mg/ml, von 10 bis 30 mg/ml oder von 2 bis 45 mg/ml, von 5 mg/ml bis 45 mg/ml, von 5 bis 35 mg/ml, von 5 bis 25 mg/ml, wie von 5 bis 20 mg/ml vorliegt.
  5. 5
    Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ledit polyol est présent selon un rapport en poids, par rapport audit saccharose, compris dans la plage de 4:1 à 3:2. The composition according to any one of the preceding claims, wherein said polyol is in a weight ratio relative to said sucrose ranging from 4:1 to 3:2. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Polyol in einem Gewichtsverhältnis in Bezug auf die Saccharose im Bereich 4:1 bis 3:2 vorliegt.
  6. 6
    Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant en outre un agent permettant de maintenir le pH de ladite composition dans la plage de 3 à 9 quand elle est dissoute dans un solvant aqueux, de préférence le pH est compris dans la plage de 4 à 7, plus particulièrement dans la plage de 4,5 à 6,5, d'une manière encore plus préférée dans la plage de 5 à 6, ledit agent étant choisi dans le groupe consistant en le citrate, l'acétate, l'histidine, le malate, le phosphate, l'acide tartrique, l'acide succinique, le MES, le HEPES, le PIPES, l'imidazole, le TRIS, le lactate, le glutamate et la glycylglycine. The composition according to any one of the preceding claims, further comprising an agent suitable for keeping the pH of said composition in the range of 3 to 9 when dissolved in aqueous solvent, preferably the pH is in the range of 4 to 7, more preferred in the range of 4.5 to 6.5, even more preferred in the range of 5 to 6, wherein said agent is selected from the group consisting of citrate, acetate, histidine, malate, phosphate, tartaric acid, succinic acid, MES, HEPES, PIPES, imidazol, TRIS, lactate, glutamate and glycylglycine. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, des Weiteren umfassend ein Mittel, das zum Aufrechthalten des pH-Werts der Zusammensetzung, wenn gelöst in einem wässrigen Lösungsmittel, im Bereich von 3 bis 9 geeignet ist, wobei der pH-Wert bevorzugt im Bereich von 4 bis 7, stärker bevorzugt im Bereich von 4,5 bis 6,5, noch stärker bevorzugt im Bereich von 5 bis 6 liegt, wobei das Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Citrat, Acetat, Histidin, Malat, Phosphat, Weinsäure, Bernsteinsäure, MES, HEPES, PIPES, Imidazol, TRIS, Lactat, Glutamat und Glycylglycin.
  7. 7
    Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant en outre un agent modifiant la tonicité, choisi dans le groupe consistant en l'acétate de sodium, le lactate de sodium, le chlorure de sodium, le chlorure de potassium et le chlorure de calcium. The composition according to any one of the preceding claims, further comprising a tonicity modifier selected from the group consisting of sodium acetate, sodium lactate, sodium chloride, potassium chloride and calcium chloride. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, des Weiteren umfassend einen Tonizitätsmodifikator, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Natriumacetat, Natriumlactat, Natriumchlorid, Kaliumchlorid und Calciumchlorid.
  8. 8
    Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant en outre un tensioactif choisi dans le groupe consistant en les polysorbates, les alkyléthers polyoxyéthylénés ou les poloxamères, et d'autres polymères à blocs éthylène/polypropylène, ou le polyéthylèneglycol (PEG). The composition according to any one of the preceding claims, further comprising a surfactant selected from the group consisting of polysorbates, polyoxyethylene alkyl ethers or poloxamers, and other ethylene/polypropylene block polymers or polyethyleneglycol (PEG). Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, des Weiteren umfassend ein oberflächenaktives Mittel, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Polysorbaten, Polyoxyethylenalkylethern oder Poloxameren und anderen Ethylen/Polypropylen-Blockpolymeren oder Polyethylenglycol (PEG).
  9. 9
    Composition selon la revendication 8, dans laquelle le tensioactif est choisi dans le groupe du polysorbate 20, du polysorbate 80, du Brij 35®, du Poloxamer 188 ou du Poloxamer 407, et du PEG8000. The composition according to claim 8, wherein the surfactant is selected from the group of:polysorbate 20, polysorbate 80, Brij 35®, Poloxamer 188 or Poloxamer 407, and PEG8000. Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das oberflächenaktive Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Polysorbat 20, Polysorbat 80, Brij 35®, Poloxamer 188 oder Poloxamer 407, und PEG8000.
  10. 10
    Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le polypeptide du Facteur VIIa est choisi dans le groupe consistant en le Facteur VIIa humain, le Facteur VIIa humain recombinant et un variant de séquence du Facteur VII. The composition according to any one of the preceding claims, wherein the Factor VIIa polypeptide is selected from the group consisting of Human Factor VIIa, Recombinant Human Factor VIIa and a Factor VII Sequence Variant. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Faktor-VIIa-Polypeptid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Human-Faktor VIIa, rekombinantem Human-Faktor VIIa und einer Faktor-VII-Sequenzvariante.
  11. 11
    Composition selon la revendication 10, dans laquelle le polypeptide du Facteur VIIa est le Facteur VIIa humain ou le Facteur VIIa humain recombinant. The composition according to claim 10, wherein the Factor VIIa polypeptide is Human Factor VIIa or Recombinant Human Factor VIIa. Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei das Faktor-VIIa-Polypeptid Human-Faktor VIIa oder rekombinanter Human-Faktor VIIa ist.
  12. 12
    Composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 11, dans laquelle le polypeptide du Facteur VIIa est présent à une concentration de 0,6 mg/ml à 10,0 mg/ml, notamment de 0,6 mg/ml à 6 mg/ml, de 0,6 mg/ml à 5 mg/ml, ou de 0,6 mg/ml à 4 mg/ml. The composition according to any one of claims 10-11, wherein Factor VIIa polypeptide is present in a concentration of from 0.6 mg/ml to 10.0 mg/ml, such as from 0.6 mg/ml to 6 mg/ml, from 0.6 mg/ml to 5 mg/ml, or from 0.6 mg/ml to 4 mg/ml. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 10-11, wobei das Faktor-VIIa-Polypeptid in einer Konzentration von 0,6 mg/ml bis 10,0 mg/ml, wie von 0,6 mg/ml bis 6 mg/ml, von 0,6 mg/ml bis 5 mg/ml oder von 0,6 mg/ml bis 4 mg/ml vorliegt.
  13. 13
    Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel ladite teneur en humidité n'est pas supérieure à 2,5 % p/p, pas supérieure à 2 % p/p ou pas supérieure à 1,5 % p/p. The composition according to any one of the preceding claims, wherein said moisture content is not more than 2.5% w/w, not more than 2% w/w, or not more than 1.5% w/w. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Feuchtigkeitsgehalt nicht mehr als 2,5 Gew./Gew., nicht mehr als 2 Gew./Gew. oder nicht mehr als 1,5 Gew./Gew. beträgt.
  14. 14
    Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, la composition étant un gâteau lyophilisé. The composition according to any one of the preceding claims, wherein the composition is a lyophilised cake. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung ein lyophilisierter Kuchen ist.
  15. 15
    Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, la composition comprenant un polypeptide du Facteur VIIa, du mannitol, du saccharose, et un tensioactif choisi parmi un polysorbate ou un poloxamère, notamment le Tween 80® ou le Poloxamer 188®. The composition according to any one of the preceding claims, wherein the composition comprises:Factor VIIa polypeptide, Mannitol, Sucrose, and a surfactant selected from a polysorbate or a poloxamer, such as Tween 80® or Poloxamer 188®. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung umfasst: Faktor-VIIa-Polypeptid, Mannit, Saccharose und ein oberflächenaktives Mittel, ausgewählt aus einem Polysorbat oder einem Poloxamer wie Tween 80® oder Poloxamer 188®.
  16. 16
    Composition selon la revendication 15, qui contient en outre de la méthionine. The composition according to claim 15, which further contains methionine. Zusammensetzung nach Anspruch 15, die des Weiteren Methionin enthält.
  17. 17
    Composition selon l'une quelconque des revendications 15 à 16, qui contient en outre de la L-histidine. The composition according to any one of claims 15-16, which further contains L-histidine. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 15-16, die des Weiteren L-Histidin enthält.
  18. 18
    Composition selon l'une quelconque des revendications 15 à 17, qui contient en outre un ou plusieurs composants choisis dans la liste consistant en le CaCl2, le NaCl et la glycylglycine. The composition according to any one of claims 15-17, which further contains one or more components selected from the list of:CaCl2, NaCl, and Glycylglycine. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 15-17, die des Weiteren einen oder mehrere Bestandteile enthält, die ausgewählt sind aus der Liste: CaCl2, NaCl und Glycylglycin.
  19. 19
    Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, la composition étant choisie parmi les formulations A et D :ComposéFormulation AFormulation DPolypeptide FVIIa0,6 à 10 mg/ml0,6 à 10 mg/mlCaCl2x2H2O5 à 20 mM5 à 20 mMNaCl0 - 50 mM0 - 50 mMGlycylglycine0 - 15 mM0 - 15 mML - Histidine0 - 20 mM0 - 20 mMMannitol20 à 40 mg/ml20 à 40 mg/mlSaccharose5 à 20 mg/ml5 à 20 mg/mlMéthionine0 - 1 mg/ml0 - 1 mg/mlTween 800,05 à 0,15 mg/mlPoloxamer 188-0,5 - 3 mg/mlpH5,0 à 7,05,0 à 7,0 The composition according to any one of the preceding claims, wherein the composition is selected from the formulations A and D: CompoundFormulation AFormulation DFVIIa polypeptide0.6 to 10 mg/ml0.6 to 10 mg/mlCaCl2 x2H2O5 to 20 mM5 to 20 mMNaCl0 - 50mM0 - 50mMGlycylglycine0 - 15mM0 - 15mML-Histidine0 - 20mM0 - 20mMMannitol20 to 40 mg/ml20 to 40 mg/mlSucrose5 to 20 mg/ml5 to 20 mg/mlMethionine0 - 1 mg/ml0 - 1 mg/mlTween 800.05 to 0.15 mg/mlPoloxamer 188-0.5 - 3 mg/mlPh5.0 to 7.05.0 to 7.0 Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung ausgewählt ist aus den Formulierungen A und D: VerbindungFormulierung AFormulierung DFVIIa-Polypeptid0,6 bis 10 mg/ml0,6 bis 10 mg/mlCaCl2x2H2O5 - 20 mM5 - 20 mMNaCl0 - 50 mM0 - 50 mMGlycylglycin0 - 15 mM0 - 15 mML-Histidin0 - 20 mM0 - 20 mMMannit20 bis 40 mg/ml20 bis 40 mg/mlSaccharose5 bis 20 mg/ml5 bis 20 mg/mlMethionin0 - 1 mg/ml0 - 1 mg/mlTween 800,05 bis 0,15 mg/mlPoloxamer 188-0,5 - 3 mg/mlpH5,0 bis 7,05,0 bis 7,0
  20. 20
    Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, la composition étant choisie dans la liste de formulations Ex à Lx :ComposéFormulation ExFormulation FxFormulation GxFormulation HxPolypeptide FVIIa1,0 mg/ml1,0 mg/ml1,0 mg/ml1,0 mg/mlCaCl2x2H2O10 mM10 mM10 mM10 mMNaCl39 mM39 mM39 mM39 mMGlycylglycine10 mM10 mM10 mM10 mMMannitol25 mg/ml25 mg/ml25 mg/ml25 mg/mlSaccharose10 mg/ml10 mg/ml10 mg/ml10 mg/mlMéthionine0,5 mg/ml0,5 mg/ml0,5 mg/ml0,5 mg/mlTween 800,1 mg/ml-0,1 mg/ml-Poloxamer 188-1,0 mg/ml1,0 mg/mlL-Histidine--10 mM10 mMpH5,5 à 6,05,5 à 6,05,5 à 6,05,5 à 6,0ComposéFormulation IxFormulation JxFormulation KxFormulation LxPolypeptide FVIIa1,0 mg/ml1,0 mg/ml1,0 mg/ml1,0 mg/mlCaCl2x2H2O10 mM10 mM10 mM10 mMNaCl39 mM39 mM39 mM39 mMGlycylglycine10 mM10 mM10 mM10 mMMannitol25 mg/ml25 mg/ml25 mg/ml25 mg/mlSaccharose10 mg/ml10 mg/ml10 mg/ml10 mg/mlMéthionine----Tween 800,1 mg/ml-0,1 mg/ml-Poloxamer 188-1,0 mg/ml1,0 mg/mlL-Histidine--10 mM10 mMpH5,5 à 6,05,5 à 6,05,5 à 6,05,5 à 6,0 The composition according to any one of the preceding claims, wherein the composition is selected from the list of formulations Ex to Lx: CompoundFormulation ExFormulation FxFormulation GxFormulation HxFVIIa polypeptide1.0 mg/ml1.0 mg/ml1.0 mg/ml1.0 mg/mlCaCl2 x2H2O10 mM10 mM10 mM10 mMNaCl39 mM39 mM39 mM39 mMGlycylglycine10 mM10 mM10 mM10 mMMannitol25 mg/ml25 mg/ml25 mg/ml25 mg/mlSucrose10 mg/ml10 mg/ml10 mg/ml10 mg/mlMethionine0.5 mg/ml0.5 mg/ml0.5 mg/ml0.5 mg/mlTween 800.1 mg/ml-0.1 mg/ml-Poloxamer 188-1.0 mg/ml1.0 mg/mlL-Histidine--10 mM10 mMpH5.5 to 6.05.5 to 6.05.5 to 6.05.5 to 6.0CompoundFormulation IxFormulation JxFormulation KxFormulation LxFVIIa polypeptide1.0 mg/ml1.0 mg/ml1.0 mg/ml1.0 mg/mlCaCl2 x2H2O10 mM10 mM10 mM10 mMNaCl39 mM39 mM39 mM39 mMGlycylglycine10 mM10 mM10 mM10 mMMannitol25 mg/ml25 mg/ml25 mg/ml25 mg/mlSucrose10 mg/ml10 mg/ml10 mg/ml10 mg/mlMethionine----Tween 800.1 mg/ml-0.1 mg/ml-Poloxamer 188-1.0 mg/ml1.0 mg/mlL-Histidine--10 mM10 mMpH5.5 to 6.05.5 to 6.05.5 to 6.05.5 to 6.0 Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung ausgewählt ist aus der Liste der Formulierungen Ex bis Lx: VerbindungFormulierung ExFormulierung FxFormulierung GxFormulierung HxFVIIa-Polypeptid1,0 mg/ml1,0 mg/ml1,0 mg/ml1,0 mg/mlCaCl2x2H2O10 mM10 mM10 mM10 mMNaCl39 mM39 mM39 mM39 mMGlycylglycin10 mM10 mM10 mM10 mMMannit25 mg/ml25 mg/ml25 mg/ml25 mg/mlSaccharose10 mg/ml10 mg/ml10 mg/ml10 mg/mlMethionin0,5 mg/ml0,5 mg/ml0,5 mg/ml0,5 mg/mlTween 800,1 mg/ml-0,1 mg/ml-Poloxamer 188-1,0 mg/ml1,0 mg/mlL-Histidin--10 mM10 mMpH5,5 bis 6,05,5 bis 6,05,5 bis 6,05,5 bis 6,0VerbindungFormulierung IxFormulierung JxFormulierung KxFormulierung LxFVIIa-Polypeptid1,0 mg/ml1,0 mg/ml1,0 mg/ml1,0 mg/mlCaCl2x2H2O10 mM10 mM10 mM10 mMNaCl39 mM39 mM39 mM39 mMGlycylglycin10 mM10 mM10 mM10 mMMannit25 mg/ml25 mg/ml25 mg/ml25 mg/mlSaccharose10 mg/ml10 mg/ml10 mg/ml10 mg/mlMethionin--Tween 800,1 mg/ml-0,1 mg/ml-Poloxamer 188-1,0 mg/ml1,0 mg/mlL-Histidin--10 mM10 mMpH5,5 bis 6,05,5 bis 6,05,5 bis 6,05,5 bis 6,0
  21. 21
    Compositions selon l'une quelconque des revendications 15 à 20, dans lesquelles le polypeptide du Facteur VIIa est le Facteur VIIa humain. The compositions according to any one of claims 15-20, wherein the Factor VIIa polypeptide is human Factor VIIa. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 15-20, wobei das Faktor-VIIa-Polypeptid Human-Faktor VIIa ist.
  22. 22
    A method of preparing a stable Factor VIIa polypeptide comprising the steps of:i) providing said Factor VIIa polypeptide in a solution comprising a combination of sucrose and a polyol, wherein said polyol is present in a weight ratio relative to said sucrose ranging from 4:1 to 1:1;ii) lyophilizing said solution so as to obtain a solid composition with a moisture content not more than 3 %w/w;wherein the polyol is mannitol, wherein the FVIIa polypeptide is wild type FVIIa, or a FVIIa polypeptide that exhibits the same or improved activity relative to wild-type human FVIIa when tested in a clotting assay. Procédé de préparation d'un polypeptide du Facteur VIIa stable, comprenant les étapes de : i) mise à disposition dudit polypeptide du Facteur VIIa dans une solution comprenant une combinaison de saccharose et d'un polyol, ledit polyol étant présent selon un rapport en poids, par rapport audit saccharose, compris dans la plage de 4:1 à 1:1 ;ii) lyophilisation de ladite solution de façon à obtenir une composition solide ayant une teneur en humidité non supérieure à 3 % p/p, dans laquelle le polyol est le mannitol ;dans laquelle le polypeptide du Facteur VIIa est un FVIIa de type sauvage, ou un polypeptide FVIIa qui présente une activité identique ou meilleure par rapport à un FVIIa humain de type sauvage lors d'un test de coagulation. Verfahren zur Herstellung eines stabilen Faktor-VIIa-Polypeptids, umfassend die Schritte: i) Bereitstellen des Faktor-VIIa-Polypeptids in einer Lösung, umfassend eine Kombination aus Saccharose und einem Polyol, wobei das Polyol in einem Gewichtsverhältnis in Bezug auf die Saccharose im Bereich von 4:1 bis 1:1 vorliegt, wobei das Polyol Mannit ist,ii) Lyophilisieren der Lösung derart, dass eine feste Zusammensetzung mit einem Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 3 Gew.-% erhalten wird, wobei das Faktor-VIIa-Polypeptid Wildtyp-FVIIa oder ein FVIIa-Polypeptid, das die gleiche oder eine verbesserte Aktivität relativ zum humanen Wildtyp-FVIIa aufweist, wenn in einem Gerinnungstest getestet, ist.
  23. 23
    Procédé selon la revendication 22, comprenant en outre un antioxydant choisi dans le groupe consistant en l'homocystéine, la cystéine, la cystathionine, la méthionine, le glutathion, et les peptides contenant l'un quelconque de l'homocystéine, de la cystéine, de la cystathionine, de la méthionine et du glutathions. The method according to claim 22, further comprising an antioxidant selected from the group consisting of homocysteine, cysteine, cystathionine, methionine, gluthatione, and peptides containing any one of homocysteine, cysteine, cystathionine, methionine and gluthatione. Verfahren nach Anspruch 22, des Weiteren umfassend ein Antioxidationsmittel, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Homocystein, Cystein, Cystathionin, Methionin, Gluthation und Peptiden, enthaltend ein beliebiges von Homocystein, Cystein, Cystathionin, Methionin und Gluthation.
  24. 24
    Procédé selon l'une quelconque des revendications 22 à 23, dans lequel ledit polyol est présent en une quantité comprise dans la plage de 0,5 à 75 mg/ml, de préférence de 2 à 45 mg/ml, notamment de 5 mg/ml à 45 mg/ml, de 5 à 35 mg/ml, de 5 à 25 mg/ml, de 5 à 20 mg/ml, de 20 à 40 mg/ml ou de 20 à 30 mg/ml. The method according to any one of claims 22-23, wherein said polyol is present in an amount ranging from 0.5 to 75 mg/ml, preferably from 2 to 45 mg/ml, such as from 5 mg/ml to 45 mg/ml, from 5 to 35 mg/ml, from 5 to 25 mg/ml, 5 to 20 mg/ml, 20 to 40 mg/ml, or from 20 to 30 mg/ml. Verfahren nach einem der Ansprüche 22-23, wobei das Polyol in einer Menge im Bereich von 0,5 bis 75 mg/ml, vorzugsweise von 2 bis 45 mg/ml, wie von 5 mg/ml bis 45 mg/ml, von 5 bis 35 mg/ml, von 5 bis 25 mg/ml, 5 bis 20 mg/ml, 20 bis 40 mg/ml oder von 20 bis 30 mg/ml vorliegt.
  25. 25
    Procédé selon l'une quelconque des revendications 22 à 24, dans lequel ledit saccharose est présent en une quantité comprise dans la plage de 0,5 à 75 mg/ml, de préférence de 2 à 45 mg/ml, notamment de 5 mg/ml à 45 mg/ml, de 5 à 35 mg/ml, de 5 à 25 mg/ml ou de 5 à 20 mg/ml. The method according to any one of claims 22-24, wherein said sucrose is present in an amount ranging from 0.5 to 75 mg/ml, preferably from 2 to 45 mg/ml, such as from 5 mg/ml to 45 mg/ml, from 5 to 35 mg/ml, from 5 to 25 mg/ml, or from 5 to 20 mg/ml. Verfahren nach einem der Ansprüche 22-24, wobei die Saccharose in einer Menge im Bereich von 0,5 bis 75 mg/ml, vorzugsweise von 2 bis 45 mg/ml, wie von 5 mg/ml bis 45 mg/ml, von 5 bis 35 mg/ml, von 5 bis 25 mg/ml oder von 5 bis 20 mg/ml vorliegt.
  26. 26
    Procédé selon l'une quelconque des revendications 22 à 25, dans lequel ledit antioxydant est présent en une quantité comprise dans la plage de 0,05 à 10 mg/ml, de préférence de 0,1 à 5 mg/ml, plus particulièrement de 0,1 mg/ml à 2,5 mg/ml, d'une manière encore plus préférée de 0,1 à 2 mg/ml, tout spécialement de 0,1 à 1 mg/ml. The method according to any one of claims 22-25, wherein said antioxidant is in an amount ranging from 0.05 to10 mg/ml, preferably from 0.1 to 5 mg/ml, more preferably from 0.1 mg/ml to 2.5 mg/ml, even more preferably from 0.1 to 2 mg/ml, most preferably from 0.1 to 1 mg/ml. Verfahren nach einem der Ansprüche 22-25, wobei das Antioxidationsmittel in einer Menge im Bereich von 0,05 bis 10 mg/ml, vorzugsweise von 0,1 bis 5 mg/ml, stärker bevorzugt von 0,1 mg/ml bis 2,5 mg/ml, noch stärker bevorzugt von 0,1 bis 2 mg/ml, am meisten bevorzugt von 0,1 bis 1 mg/ml vorliegt.
  27. 27
    Procédé selon l'une quelconque des revendications 23 à 27, dans lequel l'antioxydant est la méthionine. The method according to any one of claims 22-26, wherein the antioxidant is methionine. Verfahren nach einem der Ansprüche 22-26, wobei das Antioxidationsmittel Methionin ist.
  28. 28
    Use of Factor VIIa polypeptide for the preparation of a medicament for use in a method of treating a Factor VII responsive syndrome, wherein said syndrome is selected from the group consisting of haemophilia A, haemophilia B, Factor XI deficiency, Factor VII deficiency, thrombocytopenia, von Willebrand's disease, presence of a clotting factor inhibitor, surgery, trauma, and anticoagulant therapy, said medicament comprising a composition comprising; a Factor VIIa polypeptide and a combination of sucrose and a polyol, wherein said polyol is present in a weight ratio relative to said sucrose ranging from 4:1 to 1:1;said composition having a moisture content not more than 3%;wherein said polyol is mannitol, wherein the FVIIa polypeptide is wild type FVIIa, or a FVIIa polypeptide that exhibits the same or improved activity relative to wild-type human FVIIa when tested in a clotting assay. Utilisation d'un polypeptide du Facteur VIIa pour la préparation d'un médicament pour une utilisation dans un procédé de traitement d'un syndrome de sensibilité au Facteur VII, pour laquelle ledit syndrome est choisi dans le groupe consistant en l'hémophilie A, l'hémophilie B, la déficience en Facteur XI, la déficience en Facteur VII, la thrombocytopénie, la maladie de von Willebrand, la présence d'un inhibiteur de facteurs de coagulation, une intervention chirurgicale, un traumatisme et un traitement anticoagulant, ledit médicament comprenant une composition comprenant un polypeptide du Facteur VIIa et une combinaison de saccharose et d'un polyol ;ledit polyol étant présent selon un rapport en poids, par rapport audit saccharose, compris dans la plage de 4:1 à 1:1 ;ladite composition ayant une teneur en humidité non supérieure à 3 % ;ledit polyol étant le mannitol ;le polypeptide du Facteur VIIa étant un FVIIa de type sauvage, ou un polypeptide FVIIa qui présente une activité identique ou meilleure par rapport à un FVIIa humain de type sauvage lors d'un test de coagulation. Verwendung von Faktor-VIIa-Polypeptid zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines auf Faktor-VIIa ansprechenden Syndroms, wobei das Syndrom ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hämophilie A, Hämophilie B, Faktor-XI-Mangel, Faktor-VII-Mangel, Thrombozytopänie, von-Willebrand-Krankheit, Anwesenheit eines Gerinnungsfaktorhemmers, Operation, Trauma und Antikoagulanstherapie, wobei das Medikament eine Zusammensetzung umfasst, umfassend: ein Faktor-VIIa-Polypeptid und eine Kombination aus Saccharose und einem Polyol,wobei das Polyol in einem Gewichtsverhältnis in Bezug auf die Saccharose im Bereich von 4:1 bis 1:1 vorliegt;wobei die Zusammensetzung einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 3% aufweist,wobei das Polyol Mannit ist,wobei das Faktor-VIIa-Polypeptid Wildtyp-FVIIa oder ein FVIIa-Polypeptid, das die gleiche oder eine verbesserte Aktivität relativ zum humanen Wildtyp-FVIIa aufweist, wenn in einem Gerinnungstest getestet, ist.
  29. 29
    The use according to claim 28, wherein the composition is as defined by any one of claims 1 to 21. Utilisation selon la revendication 28, pour laquelle la composition est telle que définie par l'une quelconque des revendications 1 à 21. Verwendung nach Anspruch 28, wobei die Zusammensetzung wie durch einen der Ansprüche 1 bis 21 definiert ist.
  30. 30
    A composition as described in any one of claims 1-21 for use in a method for treating a Factor VII-responsive syndrome, wherein said syndrome is selected from the group consisting of haemophilia A, haemophilia B, Factor XI deficiency, Factor VII deficiency, thrombocytopenia, von Willebrand's disease, presence of a clotting factor inhibitor, surgery, trauma, and anticoagulant therapy. Composition telle que décrite dans l'une quelconque des revendications 1 à 21 pour une utilisation dans un procédé de traitement d'un syndrome de sensibilité au Facteur VII, ledit syndrome étant choisi dans le groupe consistant en l'hémophilie A, l'hémophilie B, la déficience en Facteur XI, la déficience en Facteur VII, la thrombocytopénie, la maladie de von Willebrand, la présence d'un inhibiteur de facteurs de coagulation, une intervention chirurgicale, un traumatisme et un traitement anticoagulant. Zusammensetzung, wie beschrieben in einem der Ansprüche 1-21, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines auf Faktor-VIIa ansprechenden Syndroms, wobei das Syndrom ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hämophilie A, Hämophilie B, Faktor-XI-Mangel, Faktor-VII-Mangel, Thrombozytopänie, von-Willebrand-Krankheit, Anwesenheit eines Gerinnungsfaktorhemmers, Operation, Trauma und Antikoagulanstherapie.
Independent claims30