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EP0553392B2

Method for obtaining a stabilized controlled release formulation having acrylic polymer coating

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Expired 3 August 2012, 14.1 years ago.

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6 claims: 6 independent, 0 dependent

  1. 1
    A method for obtaining a stabilized controlled release formulation comprising beads coated with an aqueous dispersion of a plasticized acrylic polymer for release of a dose of therapeutically active agent in the gastro-intestinal tract, comprising preparing solid beads comprising a therapeutically active agent,overcoating said substrate with a sufficient amount of a plasticized aqueous dispersion comprising ammonio methacrylate copolymers which are copolymerisates of acrylic and methacrylic esters having a low content of quaternary ammonium groups, in an amount sufficient to obtain a predetermined controlled release of said dose of said therapeutically active agent in the gastro-intestinal tract, characterized in that the curing of said coated beads is affected by subjecting said coated beads to a temperature of about 45° C and greater than the glass transition temperature of the plasticized acrylic polymer for at least 24 hours, and continuing the curing until an endpoint is reached at which said substrate provides a stable dissolution profile, said endpoint being attained, at which the release rate of the therapeutically active agent does not substantially change upon ageing under a wide range of temperature and humidity conditions. Procédé pour obtenir une formulation stabilisée à libération commandée comportant des perles revêtues d'une dispersion aqueuse constituée d'un polymère acrylique plastifié pour libérer une dose d'agent thérapeutiquement actif dans le tube digestif, comportant les étapes consistant à :préparer des perles solides comprenant un agent thérapeutiquement actif,revêtir ledit substrat d'une quantité suffisante d'une dispersion aqueuse plastifiée comportant des copolymères d'ammonio-méthacrylate qui sont des produits de copolymérisation d'esters acrylique et méthacrylique ayant une faible teneur en groupes ammonium quaternaires, selon une quantité suffisante pour obtenir une libération commandée prédéterminée de ladite dose dudit agent thérapeutiquement actif dans le tube digestif,caractérisé en ce que la cuisson desdites perles revêtues est effectuée en soumettant lesdites perles revêtues à une température supérieure à 45 °C et supérieure à la température de transition vitreuse du polymère acrylique plastifié pendant au moins 24 heures, et en poursuivant la cuisson jusqu'à ce qu'un point final soit atteint au niveau duquel ledit substrat fourni un profil de dissolution stable, ledit point final étant atteint lorsque la vitesse de libération de l'agent thérapeutiquement actif ne change pratiquement pas en vieillissant dans une large plage de conditions de température et d'humidité. Verfahren zum Erhalt einer stabilisierten Formulierung mit kontrollierter Freisetzung, umfassend Kügelchen, die mit einer wässrigen Dispersion eines plastifizierten Acrylpolymers beschichtet sind, zur Freisetzung einer Dosis eines therapeutisch wirksamen Mittels im gastrointestinalen Trakt, umfassend die Herstellung von festen Kügelchen, welche ein therapeutisch wirksames Mittel umfassen, Beschichten die Substrats mit einer ausreichenden Menge einer plastifizierten wässrigen Dispersion, die Ammoniummethacrylatcopolymere, welches Copolymerisate aus Acrylsäure- und Methacrylsäureestern mit einem geringen Gehalt an quartären Ammoniumgruppen sind, in einer ausreichenden Menge umfasst, um eine vorherbestimmbare kontrollierte Freisetzung einer Dosis an therapeutisch wirksamen Mittel im gastrointestinalen Trakt zu bewirken, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausärtung der beschichteten Kügelchen erfolgt, indem die beschichteten Kügelchen einer Temperatur von etwa 45 °C, die größer als die Glasübergangstemperatur des plastifizierten Acrylpolymers ist, für wenigstens 24 Stunden ausgesetzt wird und das Aushärten bis zum Erreichen eines Endpunkts fortgeführt wird, bei dem das Substrat ein stabiles Löslichkeitsprofil aufweist, wobei der Endpunkt erreicht ist, wenn sich die Freisetzungsrate des therapeutisch wirksamen Mittels beim Altern in einem weiten Temperaturbereich und Feuchtigkeitsbereich im wesentlichen nicht ändert.
  2. 2
    Procédé selon la revendication 1, comportant de plus l'étape consistant à déterminer le point final de la formulation en exposant la formulation, qui est non-cuite ou pratiquement non-cuite, à des conditions de stockage forcées en exposant la formulation à une température élevée et en obtenant des profils de dissolution pour la formulation jusqu'à ce que le profil de dissolution de la formulation ne soit pratiquement pas affecté par une autre exposition à une température et/ou à de l'humidité élevées, et de préférence modifier la formulation en faisant varier les quantités relatives de différents vernis de résine acrylique et/ou en augmentant ou en diminuant l'épaisseur du revêtement de retardement pour obtenir un profil de dissolution voulu dudit agent thérapeutiquement actif sur la base dudit point final. The method of claim 1 further comprising determining the endpoint for the formulation by exposing the formulation, which is uncured or substantially uncured, to stressed storage conditions by exposing the formulation to elevated temperature and obtaining dissolution profiles for the formulation until the dissolution profile of the formulation is substantially unaffected by further exposure to elevated temperature and humidity and preferably modifying the formulation by altering the relative amount of different acrylic resin lacquers and/or by increasing or decreasing the thickness of the retardant coating to obtain a desired dissolution profile of said therapeutically active agent based on said endpoint. Verfahren nach Anspruch 1, umfassend die Bestimmung des Endpunkts für die Formulierung, indem die Formulierung, welche ungehärtet oder im wesentlichen ungehärtet ist, alternden Lagerbedingungen ausgesetzt wird, indem die Formulierung erhöhten Temperaturen ausgesetzt wird, wobei Löslichkeitsprofile für die Formulierung erhalten werden, bis sich das Löslichkeitsprofil der Formulierung bei Aussetzen gegenüber erhöhten Temperaturen und Feuchtigkeit im wesentlichen nicht mehr verändert, wobei vorzugsweise die Formulierung durch Ändern der relativen Mengen der verschiedenen Acrylharzlacke und/oder durch Erhöhen oder Erniedrigen der Dicke der Retardschicht modifiziert wird, um das gewünschte Löslichkeitsprofil des therapeutisch wirksamen Mittels in Bezug auf den Endpunkt zu erhalten.
  3. 3
    Procédé selon la revendication 1 ou 2, comportant de plus la préparation desdites perles pour une administration orale en revêtant ledit agent thérapeutiquement actif sur la surface de perles pharmaceutiquement acceptables, et la préparation d'une forme de dosage orale en plaçant une quantité suffisante de perles revêtues cuites dans une capsule. The method of claim 1 or 2 further comprising preparing said beads for oral administration by coating said therapeutically active agent onto the surface of pharmaceutically acceptable beads, and preparing an oral dosage form by placing a sufficient quantity of cured coated beads into a capsule. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, zur Herstellung der Kügelchen zur oralen Einnahme, durch Beschichten der Oberfläche von pharmazeutisch verträglichen Parikel mit therapeutisch wirksamen Mittel, wobei eine orale Dosierungsform durch das Einbringen einer ausreichenden Menge an gehärteten beschichteten Partikeln in einer Kapsel erhalten wird.
  4. 4
    Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel ledit polymère acrylique comporte un ou plusieurs copolymères d'esters acrylique et méthacrylique ayant une certaine teneur en groupes ammonium quaternaires, et de préférence, ledit polymère acrylique est préparé en mélangeant un premier copolymère d'esters acrylique et méthacrylique ayant un rapport molaire entre les groupes ammonium et les esters (meth) acryliques d'environ 1:20 à un second copolymère d'esters acrylique et méthacrylique ayant un rapport molaire entre les groupes ammonium et des esters (meth) acryliques d'environ 1:40, et à un agent plastifiant adapté. The method of any one of claims 1 - 3, wherein said acrylic polymer comprises one or more copolymers of acrylic and methacrylic esters having a content of quaternary ammonium groups, and preferably said acrylic polymer is prepared by mixing a first copolymer of acrylic and methacrylic esters having a molar ratio of ammonium groups to (meth)acrylic esters of about 1:20 with a second copolymer of acrylic and methacrylic esters having a molar ratio of ammonium groups to (meth)acrylic esters of about 1:40, with a suitable plasticizing agent. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Acrylpolymer eines oder mehrere Copolymere aus Acrylsäure- und Methacrylsäureestern mit einem Gehalt an quartären Ammoniumgruppen umfasst und das Acrylpolymer bevorzugt durch Mischen eines ersten Coplymers aus Acrylsäure- und Methacrylsäureestern, das ein Mol-Verhältnis von Ammoniumgruppe zu (Meth)Acrylsäureestern von etwa 1:20 aufweist, mit einem zweiten Coplymer aus Acrylsäure- und Methacrylsäureestern, das ein Mol-Verhältnis der Ammoniumgruppe zu (Meth)Acrylsäureestern von etwa 1:40 aufweist, mit einem geeigneten plastifizierenden Mittel, hergestellt wird.
  5. 5
    Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel lesdites perles revêtues sont cuites pendant une période de temps allant de 24 à 48 heures, de préférence pendant 48 heures. The method of any one of claims 1-4, wherein said coated beads are cured for a time period from 24 to 48 hours, preferably for 48 hours. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die beschichteten Kügelchen über einen Zeitraum von 24 bis 48 Stunden, bevorzugt für 48 Stunden gehärtet werden.
  6. 6
    Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel ledit agent thérapeutiquement actif est un antihistaminique, un analgésique, un agent anti-inflammatoire, des agents gastro-intestinaux, un antiémétique, un antiépileptique, un vasodilatateur, un agent antitussif, un expectorant, un antiasthmatique, un antispasmodique, une hormone, un diurétique, un hypotenseur, un bronchodilatateur, un stéroïde anti-inflammatoire, un antibiotique, un anti-hémorroïde, un hypnotique, un psychotrope, un antidiarrhéique, un mucolytique, un sédatif, un décongestif, un laxatif, un antacide, une vitamine et un stimulant, ledit agent étant de préférence de l'hydromorphone, de l'oxycodone, de la dihydrocodéine, de la codéine, de la dihydromorphine, de la morphine, de la buprénorphine, un sel de l'un quelconque des composés précédents et un mélange de tout composé précédent, ou ledit agent thérapeutiquement actif est de la théophylline. The method of any one of claims 1-5, wherein said therapeutically active agent is an antihistamine, analgesic, anti-inflammatory agent, gastro-intestinal, anti-emetic, anti-epileptic, vasodilator, anti-tussive agent, expectorant, anti-asthmatic, anti-spasmodic, hormone, diuretic, anti-hypotensive, bronchodilator, anti-inflammatory steroid, antibiotic, antihemorrhoidal, hypnotic, psychotropic, antidiarrheal, mucolytic, sedative, decongestant, laxative, antacid, vitamin and stimulant, said agent being preferably a hydromorphone, oxycodone, dihydrocodeine, codeine, dihydromorphine, morphine, buprenorphine, salt of any of the foregoing and mixture of any of the foregoing, or said therapeutically active agent being theophylline. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das therapeutisch wirksame Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend ein Antihistamin, Analgetikum, entzündungshemmendes Mittel, Magen-Darm-Mittel, Antiemetikum, Antiepileptikum, Vasodilator, Hustenmittel, Expektoranzium, Antiastmatikum, Spasmolytikum, Hormon, Diurethikum, Antihyperthonikum, Bronchodilator, entzündungshemmendes Steroid, Antibiotikum, Antihämorrhoidenmittel, Hypnotikum, Psychopharmakum, Antidiarrhöikum, schleimlösendes Mittel, Sedativum, abschwellendes Mittel, Laxantium, säurebindendes Mittel, Vitamin und Stimulans, wobei der Wirkstoff bevorzugt ein Hydromorphon, Oxikodon, Dehydrokodein, Kodein, Dehydromorphin, Morphin, Buprenorphin, ein Salz der vorgenannten und eine Mischung der vorgenannten Mittel ist, oder das therapeutisch wirksame Mittel Theophylin ist.
Independent claims6