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EP0441192A2

Retroisosteric dipeptides, their preparation and use as renin inhibitors in pharmaceutical compositions.

Abstract

The invention relates to retroisosteric dipeptides of the general formula I <IMAGE> in which X, Q, A, B, D, L, M, Y, R1 and R2 have the meaning indicated in the description, to processes for their preparation and to their use as renin inhibitors in pharmaceutical compositions, especially in pharmaceutical compositions influencing the circulation.

EP0441192A2, drawing sheet 1
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10 claims: 4 independent, 6 dependent

  1. 1
    Retroisostere acylierte Dipeptide der allgemeinen Formel (I) in welcher X - für Indolyl, tert.-Butoxy, Morpholino oder für eine Gruppe der Formel oder für T steht, worin R 3 und R 3 ' gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, n - eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet, W - eine Gruppe der Formel R 7 -CO-, R 8 -SO 2 - oder bedeutet, worin R 7 und R 8 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, R 9 und R 9 ' gleich oder verschieden sind und Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, R 4 - einen Kohlenhydratrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die OH-Funktionen des Zuckers gegebenenfalls geschützt sind, Q - Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R 5 und R G gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten, T - geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, A, B und D gleich oder verschieden sind und - für eine direkte Bindung oder - für einen Rest der Formel stehen worin m - die Zahl 1 oder 2 bedeutet, oder - für eine Gruppe der Formel stehen worin p - die Zahl 0 oder 1 bedeutet, R 10 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet, R 11 und R 12 gleich oder verschieden sind und - Wasserstoff oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder - einen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Alkylthio mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR 5 R 6 oder R 13 -OC- substituiert ist, worin R 5 und R 6 die oben angegebene Bedeutung haben und R 13 Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder die oben aufgeführte Gruppe -NR 5 R 6 bedeutet, oder das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch die Gruppe -NR 5 R 6 substituiert sein kann, worin R 5 und R G die oben angegebene Bedeutung haben oder das gegebenenfalls durch einen 5-oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus oder Indolyl substituiert ist, worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind, L und M gleich oder verschieden sind und - für eine direkte Bindung oder - für eine Gruppe der Formel stehen worin p' , R 10' , R 11' und R' 2 ' die oben angegebene Bedeutung von p, R 10 , R 11 und R 12 haben, in ihrer D- oder L-Form oder als D,L-Isomerengemisch, R 1 und R 2 gleich oder verschieden sind und - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Y - für eine Gruppe der Formel oder -CO-R 14 steht, worin Q und R 4 die oben angegebene Bedeutung haben, R 14 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Pyridyl, Phenyl oder die Gruppe -NR 15 R 16 substituiert ist, worin R 15 und R 16 entweder die oben angegebene Bedeutung von R 5 und R G haben und mit dieser gleich oder verschieden sind oder R 15 Wasserstoff bedeutet und R 16 die Gruppe der Formel oder bedeutet worin W, Q, n, R 3 und R 4 die oben angegebene Bedeutung haben und deren physiologisch unbedenklichen Salze, mit der Maßgabe, daß X nur dann tert.-Butoxy bedeuten darf, wenn Y für die Gruppe Q oder steht.
  2. 2
    Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher X - für Indolyl, tert.-Butoxy, Morpholino oder für eine Gruppe der Formel oder für T steht, worin R 3 und R 3 ' gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, n - eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, W - eine Gruppe der Formel R 7- C0-, R S- S0 2 - oder bedeutet worin R 7 und R 8 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Morpholino bedeuten, R 9 und R 9' gleich oder verschieden sind und Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, R 4 einen Pyranosylrest bedeutet, wobei die OH-Funktionen des Zuckers gegebenenfalls geschützt wird, Q - Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R 5 und R 6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten, T - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, A, B und D gleich oder verschieden sind und - für eine direkte Bindung oder - für Prolin stehen, oder - für eine Gruppe der Formel stehen worin R 10 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R" und R 12 gleich oder verschieden sind und Cyclopentyl, Cyclohexyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, die ihrerseits durch Fluor, Chlor, Nitro oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder durch Indolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Triazolyl oder Pyrazolyl substituiert ist, wobei die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Aminoschutzgruppe substituiert sind, L und M gleich oder verschieden sind und - für eine direkte Bindung oder - für eine Gruppe der Formel stehen worin R 10' , R 11' und R 12' die oben angegebene Bedeutung von R 10 , R 11 und R 12 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, in ihrer D- oder L-Form, oder als D,L-Isomerengemisch, R 1 und R 2 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, Y - für eine Gruppe der Formel oder -CO-R14 steht, worin Q und R 4 die oben angegebene Bedeutung haben, R 14 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Pyridyl, Phenyl oder durch die Gruppe -NR 15 R 16 substituiert ist, worin R 15 und R 16 entweder gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R 5 und R 6 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, oder R 15 Wasserstoff bedeutet und R 16 für eine Gruppe der Formel oder steht, W, Q, n, R 3 und R 4 die oben angegebene Bedeutung haben und deren physiologisch unbedenklichen Salze, mit der Maßgabe, daß X nur dann tert.-Butoxy bedeuten darf, wenn Y für die Gruppe Q oder steht.
  3. 3
    Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher X - für Indolyl, tert.-Butoxy, Morpholino oder für eine Gruppe der Formel oder für T steht, worin R 3 und R 3 ' gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, n - eine Zahl 1 oder 2 bedeutet, W - eine Gruppe der Formel bedeutet, worin R 7 und R 8 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Morpholino bedeuten, R 9 und R 9 ' gleich oder verschieden sind und Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R 4 - einen Rest der Formel bedeutet worin die OH-Funktionen gegebenenfalls durch Acetyl geschützt sind Q - Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R 5 und R 6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten, T - den Rest der Formel bedeutet, A, B und D gleich oder verschieden sind und - für eine direkte Bindung oder - für Prolin stehen, oder - für eine Gruppe der Formel stehen, worin R 10 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R 11 und R 12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cyclopentyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Naphthyl oder Phenyl substituiert ist, die ihrerseits durch Fluor, Chlor oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder Alkyl durch Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl oder Pyrazolyl substituiert ist, wobei die -NH-Funktionen gegebenenfalls durch Methyl, Boc oder BOM geschützt sind, L und M gleich oder verschieden sind und - für eine direkte Bindung oder - für eine Gruppe der Formel stehen, worin R 10' , R 11' und R 12 ' die oben angegebene Bedeutung von R 10 , R 11 und R 12 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind, in ihrer D- oder L-Form, oder als D,L-Isomerengemisch, R' und R 2 gleich oder verschieden sind und - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Cyclohexyl oder Phenyl substituiert ist, Y - für eine Gruppe der Formel oder -CO-R 14 steht, worin Q und R 4 die oben angegebene Bedeutung haben, R 14 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Pyridyl, Phenyl oder durch die Gruppe -NR 15 R 16 substituiert ist, worin R 15 Wasserstoff bedeutet und R 16 eine Gruppe der Formel oder bedeutet, worin W, Q, n, R 3 und R 4 die oben angegebene Bedeutung haben und deren physiologisch unbedenklichen Salze, mit der Maßgabe, daß X nur dann tert.-Butoxy bedeuten darf, wenn Y für die Gruppe Q oder steht.
  4. 4
    Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
  5. 5
    Verfahren zur Herstellung von retroisosteren Dipeptiden der allgemeinen Formel (I) in welcher X - für Indolyl, tert.-Butoxy, Morpholino oder für eine Gruppe der Formel oder für T steht, worin R 3 und R 3 ' gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, n - eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet, W - eine Gruppe der Formel R 7 -CO-, R 8- S0 2 - oder bedeutet, worin R 7 und R 9 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, R 9 und R 9 ' gleich oder verschieden sind und Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, R 4 - einen Kohlenhydratrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die OH-Funktionen des Zuckers gegebenenfalls geschützt sind, Q - Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R 5 und R G gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten, T - geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,m A, B und D gleich oder verschieden sind und - für eine direkte Bindung oder - für einen Rest der Formel stehen worin m - die Zahl 1 oder 2 bedeutet, oder - für eine Gruppe der Formel stehen worin p - die Zahl 0 oder 1 bedeutet, R 10 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet, R 11 und R12 gleich oder verschieden sind und - Wasserstoff oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder - einen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Alkylthio mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR 5 R 6 oder R 13 -OC- substituiert ist, worin R 5 und R 6 die oben angegebene Bedeutung haben und R 13 Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder die oben aufgeführte Gruppe -NR 5 R 6 bedeutet, oder das gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch die Gruppe -NR 5 R 6 substituiert sein kann, worin R 5 und R 6 die oben angegebene Bedeutung haben oder das gegebenenfalls durch einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus oder Indolyl substituiert ist, worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind, L und M gleich oder verschieden sind und - für eine direkte Bindung oder - für eine Gruppe der Formel stehen worin p' , R 10' , R 11' und R 12' die oben angegebene Bedeutung von p, R 10 , R" und R 12 haben, in ihrer D- oder L-Form oder als D,L-Isomerengemisch, R 1 und R 2 gleich oder verschieden sind und - für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Y - für eine Gruppe der Formel oder -CO-R 14 steht, worin Q und R 4 die oben angegebene Bedeutung haben, R 14 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Pyridyl, Phenyl oder die Gruppe -NR 15 R 16 substituiert ist, worin R 15 und R 16 entweder die oben angegebene Bedeutung von R 5 und R 6 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind oder R 15 Wasserstoff bedeutet und R 16 die Gruppe der Formel oder bedeutet worin W, Q, n, R 3 und R 4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß X nur dann tert.-Butoxy bedeuten darf, wenn Y für die Gruppe oder steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher R 1 und R 2 die oben angegebene Bedeutung haben, G - für eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen steht, und V - für einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest, wie beispielsweise Benzyl steht, zunächst durch Hydrogenolyse unter Öffnung des Isoxazolidinrings zu den Aminoalkoholen der allgemeinen Formel (III) worin G, Z, R 1 und R 2 die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert, gegebenenfalls anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) oder (IVa) in welcher Y die oben angegebene Bedeutung hat und L' und M' die oben angegebene Bedeutung von L und M haben, aber nicht gleichzeitig für eine direkte Bindung stehen, in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines wasserentziehenden Hilfsstoffes und/oder einer Base kondensiert, anschließend nach Abspaltung der Schutzgruppe G nach bekannter Methode mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V) in welcher B' und D' die oben angegebene Bedeutung von B und D haben, aber nicht gleichzeitig für eine direkte Bindung stehen und G die oben angegebene Bedeutung von G hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, umsetzt und in einem letzten Schritt nach Abspaltung der Schutzgruppe G' mit Verbindungen der Formel (VI) in welcher X und Q die oben angegebene Bedeutung haben und A' die oben angegebene Bedeutung von A hat, aber nicht für eine direkte Bindung steht, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt.
  6. 6
    Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher R 1 und R 2 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, G für eine Aminoschutzgruppe steht und V für einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest wie z.B. Benzyl steht.
  7. 7
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher R 1 und R 2 die oben angegebene Bedeutung haben, G - für eine der oben aufgeführten Aminoschutzgruppen steht, und V - für einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest, wie beispielsweise Benzyl steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) in welcher G die oben angegebene Bedeutung hat, in einer Cycloadditionsreaktion mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) in welcher V und R 2 die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt.
  8. 8
    Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1.
  9. 9
    Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls unter Verwendung üblicher Hilfs- und Trägerstoffe in eine geeignete Applikationsform überführt.
  10. 10
    Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln mit renininhibitorischer Wirkung.
Independent claims10