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BRPI0808418A2

Predicting response to a HER dimerisation inhbitor based on low HER3 expression

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105 claims: 32 independent, 73 dependent

  1. 1
    REIVINDICAÇÕES 1. Composição compreendendo um inibidor da dimerização de HER para uso em um método para tratar um paciente com um tipo de câncer que é capaz de responder a um inibidor da dimerização de HER, compreen5 dendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do dito inibidor da dimerização de HER ao paciente, em que o câncer do paciente expressa HER3 em um nível que é menor do que o nível mediano da expressão de HER3 no tipo de câncer.
  2. 2
    Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o cân10 cer do paciente expresse HER3 em um nível que é menor do que o 25° percentil de expressão de HER3 no tipo de câncer.
  3. 3
    Composição de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que a expressão de HER3 foi determinada usando a reação em cadeia da polimerase (PCR). 15
  4. 4
    Composição de acordo com a reivindicação 3, em que a PCR é uma reação em cadeia de polimerase quantitativa em tempo real (qRTPCR).
  5. 5
    Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o inibidor da dimerização de HER é um inibidor da di20 merização de HER2.
  6. 6
    Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o inibidor da dimerização de HER inibe a heterodimerização de HER.
  7. 7
    Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 precedentes, em que o inibidor da dimerização de HER é um anticorpo.
  8. 8
    Composição de acordo com a reivindicação 7, em que o anticorpo se liga a um receptor de HER selecionado do grupo que consiste em EGFR, HER2 e HER3.
  9. 9
    Composição de acordo com a reivindicação 8, em que o anti30 corpo se liga a HER2.
  10. 10
    Composição de acordo com a reivindicação 9, na qual o anticorpo HER2 se liqa ao Domínio II do domínio extracelular de HER2.
  11. 11
    Composição de acordo com a reivindicação 10, em que o anticorpo se liga a uma junção entre os domínios I, II e III do domínio extracelular de HER2.
  12. 12
    Composição de acordo com a reivindicação 10, em que o anticorpo HER2 compreende as sequências de aminoácido variáveis leves e variáveis pesadas das SEQ ID N° 3 e 4 , respectivamente.
  13. 13
    Composição de acordo com a reivindicação 12, em que o anticorpo HER2 é pertuzumab.
  14. 14
    Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 13, em que o anticorpo HER é um anticorpo nu, um anticorpo intacto ou um fragmento de anticorpo que compreende uma região de ligação ao antígeno.
  15. 15
    Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o tipo de câncer é selecionado do grupo que consiste em câncer ovariano, câncer peritoneal, câncer da trompa falopiana, câncer de mama metastático (MBC), câncer de pulmão de célula nãopequena (NSCLC), câncer de próstata e câncer colorretal.
  16. 16
    Composição de acordo com a reivindicação 15, em que o tipo de câncer é ovariano, câncer peritoneal ou câncer da trompa falopiana.
  17. 17
    Composição de acordo com a reivindicação 16, em que o tipo de câncer é resistente à platina.
  18. 18
    Composição de acordo com a reivindicação 16, em que o tipo de câncer é câncer ovariano avançado, refratário ou recorrente.
  19. 19
    Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes que prolonga a sobrevida livre de progressão (PFS) ou a sobrevida global (OS) do paciente.
  20. 20
    Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o inibidor da dimerização de HER é administrado como o único agente antitumor.
  21. 21
    Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, em que o tratamento compreende a administração de um segundo agente terapêutico ao paciente.
  22. 22
    Composição de acordo com a reivindicação 21, em que o segundo agente terapêutico é selecionado do grupo que consiste em um agente quimioterápico, anticorpo HER, anticorpo direcionado contra um antígeno associado ao tumor, composto anti-hormonal, cardioprotetor, citocina, 5 fármaco direcionado para EGFR, agente antiangiogênico, inibidor da tirosina quinase, inibidor de COX, fármaco anti-inflamatório não esteroidal, inibidor da farnesil transferase, anticorpo que se liga à proteína oncofetal CA125, vacina para HER2, terapia direcionada a HER, inibidor de Raf ou ras, doxorrubicina lipossomal, topotecan, taxano, inibidor duplo de tirosina quinase, 10 TLK286, EMD-7200, um medicamento que trata náuseas, um medicamento que previne ou trate erupção cutânea ou terapia padronizada para acne, um medicamento que trata ou previne diarréia, um medicamento que reduz a temperatura corporal e um fator de crescimento hematopoiético.
  23. 23
    Composição de acordo com a reivindicação 22, em que o 15 segundo agente terapêutico é um agente quimioterápico.
  24. 24
    Composição de acordo com a reivindicação 23, em que o agente quimioterápico é selecionado do grupo que consiste em gencitabina, carboplatina, paclitaxel, docetaxel, topotecan e doxorrubicina lipossomal.
  25. 25
    Composição de acordo com a reivindicação 22, em que o 20 agente quimioterápico é um antimetabólito.
  26. 26
    Composição de acordo com a reivindicação 25, em que o agente quimioterápico antimetabólito é gencitabina.
  27. 27
    Composição de acordo com a reivindicação 21, em que o segundo agente terapêutico é trastuzumab, erlotinib ou bevacizumab. 25
  28. 28
    Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o câncer do paciente expressa HER2:HER3 em um nível que é maior do que o 25° percentil da expressão de HER2:HER3 no tipo de câncer.
  29. 29
    Composição de acordo com a reivindicação 28, em que o
  30. 30
    30 câncer do paciente expressa HER2:HER3 em um nível que é maior do que o nível mediano da expressão de HER2;HER3 no tipo de câncer. 30. Composição de acordo com a reivindicação 29, em que o câncer do paciente expressa HER2:HER3 em um nível que é maior do que o 75° percentil da expressão de HER2:HER3 no tipo de câncer.
  31. 31
    Uso de pertuzumab na preparação de um medicamento para tratar um paciente com câncer ovariano, peritoneal ou da trompa falopiana, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de pertuzumab, em que o câncer do paciente expressa HER3 em um nível menor do que o nível mediano da expressão de HER3 no câncer ovariano, peritoneal ou da trompa falopiana.
  32. 32
    Uso de acordo com a reivindicação 31, em que o câncer do paciente expressa HER3 em um nível menor do que o 25° percentil da expressão de HER3 no câncer ovariano, peritoneal ou da trompa falopiana.
  33. 33
    Uso de acordo com a reivindicação 31 ou 32, em que a expressão de HER3 foi determinada usando a reação em cadeia da polimerase (PCR).
  34. 34
    Uso de acordo com a reivindicação 33, em que a PCR é uma reação em cadeia da polimerase quantitativa em tempo real (qRTPCR).
  35. 35
    Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 34 que prolonga a sobrevida livre de progressão (PFS) ou sobrevida global (OS).
  36. 36
    Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 35, em que o paciente tem câncer ovariano.
  37. 37
    Uso de acordo com a reivindicação 36, em que o câncer ovariano é câncer ovariano resistente à platina.
  38. 38
    Uso de acordo com a reivindicação 36 ou reivindicação 37, em que o paciente tem câncer ovariano avançado, refratário ou recorrente.
  39. 39
    Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 38 compreendendo ainda administrar um agente quimioterápico ao paciente.
  40. 40
    Uso de acordo com a reivindicação 39, em que o agente quimioterápico é selecionado do grupo que consiste em gencitabina, carboplatina, paclitaxel, docetaxel, topotecan e doxorrubicina lipossomal.
  41. 41
    Uso de acordo com a reivindicação 40, em que o agente qui5 mioterápico é um agente quimioterápico antimetabólito.
  42. 42
    Uso de acordo com a reivindicação 41, em que o agente quimioterápico antimetabólito é gencitabina.
  43. 43
    Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 5 42, em que o câncer do paciente expressa HER2:HER3 em um nível que é maior do que o 25° percentil da expressão de HER2.HER3 no tipo de câncer.
  44. 44
    Uso de acordo com a reivindicação 43, em que o câncer do paciente expressa HER2:HER3 em um nível que é maior do que o nível me10 diano da expressão de HER2:HER3 no tipo de câncer.
  45. 45
    Uso de acordo com a reivindicação 44, em que o câncer do paciente expressa HER2:HER3 em um nível que é maior do que o 75° percentil da expressão de HER2:HER3 no câncer ovariano, peritoneal ou da trompa falopiana. 15
  46. 46
    Método in vitro para selecionar uma terapia para um paciente com um tipo de câncer que é capaz de responder a um inibidor da dimerização de HER compreendendo determinar a expressão de HER3 em uma amostra de câncer do paciente in vitro e selecionar um inibidor da dimerização de HER como a terapia se a amostra de câncer expressar HER3 em um 20 nível menor do que o nível médio da expressão de HER3 no tipo de câncer.
  47. 47
    Artigo de manufatura compreendendo, na mesma embalagem, uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor da dimerização de HER em um veículo farmaceuticamente aceitável e um selo determinando que o inibidor ou a composição farmacêutica é indicado para tratar 25 um paciente com um tipo de câncer que é capaz de responder a um inibidor da dimerização de HER, em que o câncer do paciente expressa HER3 em um nível maior do que o nível mediano de expressão de HER3 no tipo de câncer.
  48. 48
    Método para fabricar um inibidor da dimerização de HER ou 30 uma composição farmacêutica do mesmo, compreendendo combinar em uma embalagem o inibidor ou a composição farmacêutica e um selo determinando que o inibidor ou a composição farmacêutica é indicado para tratar um paciente com um tipo de câncer que é capaz de responder a um inibidor da dimerização de HER, em que o câncer do paciente expressa HER3 em um nível menor do que o nível mediano de expressão de HER3 no tipo de câncer.
  49. 49
    Método para divulgar um inibidor da dimerização de HER ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreendendo promover, para um público-alvo, o uso do inibidor da dimerização de HER ou uma composição farmacêutica do mesmo para tratar uma população de pacientes com um tipo de câncer, onde o câncer do paciente expressa HER3 em um nível menor do que o nível mediano de expressão de HER3 no tipo de câncer.
  50. 50
    Método in vitro para selecionar uma terapia para um paciente com um tipo de câncer que é capaz de responder a um agente quimioterápico, compreendendo determinar a expressão de HER3 na amostra de câncer do paciente in vitro e selecionar um agente quimioterápico como a terapia se a amostra de câncer expressar HER3 em um nível maior do que o nível mediano da expressão de HER3 no tipo de câncer.
  51. 51
    Método de acordo com a reivindicação 50, em que o tipo de câncer é câncer ovariano, peritoneal ou da trompa falopiana.
  52. 52
    Método de acordo com a reivindicação 51, em que o tipo de câncer é câncer ovariano, peritoneal ou da trompa falopiana resistente à platina.
  53. 53
    Método de acordo com a reivindicação 51, em que o tipo de câncer é câncer ovariano avançado, refratário ou recorrente.
  54. 54
    Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 50 a 53, em que o agente quimioterápico é um agente quimioterápico antimetabólito.
  55. 55
    Método de acordo com a reivindicação 54, em que o agente quimioterápico antimetabólito é gencitabina.
  56. 56
    Uso de um inibidor de HER na preparação de um medicamento para tratar um paciente com um tipo de câncer que é capaz de responder a um inibidor de HER, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de HER ao paciente, em que o câncer do paciente expressa HER2:HER3 em um nível que é maior do que o 25° percentil da expressão de HER2:HER3 no tipo de câncer.
  57. 57
    Uso de acordo com a reivindicação 57, em que o câncer do paciente expressa HER2:HER3 em um nível que é maior do que o nível mediano da expressão de HER2.HER3 no tipo de câncer.
  58. 58
    Uso de acordo com a reivindicação 57, em que o câncer do paciente expressa HER2:HER3 em um nível que é maior do que o 75° percentil da expressão de HER2:HER3 no tipo de câncer.
  59. 59
    Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 56 a 58, em que a expressão de HER2 e HER3 foi determinada usando a reação em cadeia da polimerase (PCR).
  60. 60
    Uso de acordo com a reivindicação 59, em que a PCR é uma reação em cadeia da polimerase quantitativa em tempo real (qRT-PCR).
  61. 61
    Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 56 a 60, em que o inibidor de HER é um inibidor da dimerização de HER.
  62. 62
    Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 56 a 61, em que o inibidor de HER é um inibidor de HER2.
  63. 63
    Uso de acordo com a reivindicação 61 ou reivindicação 62, em que o inibidor da dimerização de HER é um inibidor da dimerização de HER2.
  64. 64
    Uso de acordo com a reivindicação 61, em que o inibidor de HER inibe a heterodimerização de HER.
  65. 65
    Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 56 a 64, em que o inibidor de HER é um anticorpo.
  66. 66
    Uso de acordo com a reivindicação 65, em que o anticorpo se liga a um receptor de HER selecionado do grupo que consiste em EGFR, HER2 e HER3.
  67. 67
    Uso de acordo com a reivindicação 66, em que o anticorpo se liga a HER2.
  68. 68
    Uso de acordo com a reivindicação 67, em que o anticorpo HER2 se liga ao Domínio II do domínio extracelular de HER2.
  69. 69
    Uso de acordo com a reivindicação 67, em que o anticorpo se liga a uma junção entre os domínios I, II e lll do domínio extracelular de HER2.
  70. 70
    Uso de acordo com a reivindicação 69, em que o anticorpo HER2 compreenda as sequências de aminoácido variáveis leves e variáveis pesadas das SEQ ID N° 3 e 4 , respectivamente.
  71. 71
    Uso de acordo com a reivindicação 70, em que o anticorpo HER2 é pertuzumab.
  72. 72
    Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 65 a 71, em que o anticorpo HER é um anticorpo nu, um anticorpo intacto ou um fragmento de anticorpo que compreende uma região de ligação ao antígeno.
  73. 73
    Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 56 a 72, em que o tipo de câncer é selecionado do grupo que consiste em câncer ovariano, câncer peritoneal, câncer da trompa falopiana, câncer de mama metastático (MBC), câncer de pulmão de célula não-pequena (NSCLC), câncer de próstata e câncer colorretal.
  74. 74
    Uso de acordo com a reivindicação 73, em que o tipo de câncer é câncer ovariano, câncer peritoneal ou câncer da trompa falopiana.
  75. 75
    Uso de acordo com a reivindicação 74, em que o tipo de câncer é resistente à platina.
  76. 76
    Uso de acordo com a reivindicação 74, em que o tipo de câncer é câncer ovariano avançado, refratário ou recorrente.
  77. 77
    Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 56 a 76 que prolonga a sobrevida livre de progressão (PFS) ou sobrevida global (OS).
  78. 78
    Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 56 a 77, em que o inibidor de HER é administrado como o único agente antitumor.
  79. 79
    Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 56 a 77, compreendendo administrar um segundo agente terapêutico ao paciente.
  80. 80
    Uso de acordo com a reivindicação 79, em que o segundo agente terapêutico é selecionado do grupo que consiste em um agente quimioterápico, anticorpo HER, anticorpo direcionado contra um antígeno asso9 ciado ao tumor, composto anti-hormonal, cardioprotetor, citocina, fármaco direcionado a EGFR, agente antiangiogênico, inibidor da tirosina quinase, inibidor de COX, fármaco anti-inflamatório não esteroidal, inibidor da farnesil transferase, anticorpo que se liga a proteína oncofetal CA125, vacina para HER2, terapia direcionada a HER, inibidor de Raf ou ras, doxorrubicina lipossomal, topotecan, taxano, inibidor duplo de tirosina quinase, TLK286, EMD-7200, um medicamento que trata náuseas, um medicamento que previne ou trata erupção cutânea ou terapia padronizada para acne, um medicamento que trata ou previne diarréia, um medicamento que reduz a temperatura corporal e um fator de crescimento hematopoiético.
  81. 81
    Uso de acordo com a reivindicação 80, em que o segundo agente terapêutico é um agente quimioterápico.
  82. 82
    Uso de acordo com a reivindicação 81, em que o agente quimioterápico é selecionado do grupo que consiste em gencitabina, carboplatina, paclitaxel, docetaxel, topotecan e doxorrubicina lipossomal.
  83. 83
    Uso de acordo com a reivindicação 81, em que o agente quimioterápico é um antimetabólito.
  84. 84
    Uso de acordo com a reivindicação 83, em que o agente quimioterápico um antimetabólito é gencitabina.
  85. 85
    Uso de acordo com a reivindicação 80, em que o segundo agente terapêutico é trastuzumab, erlotinib ou bevacizumab.
  86. 86
    Uso de pertuzumab na preparação de um medicamento para tratar um paciente com câncer ovariano, peritoneal ou da trompa falopiana, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pertuzumab ao paciente, em que o câncer do paciente expressa HER2:HER3 em um nível maior do que o 25° percentil da expressão de HER2:HER3 no câncer ovariano, peritoneal ou da trompa falopiana.
  87. 87
    Uso de acordo com a reivindicação 86, em que o câncer do paciente expressa HER2:HER3 em um nível maior do que o nívei mediano da expressão de HER2:HER3 no câncer ovariano, peritoneal ou da trompa falopiana.
  88. 88
    Uso de acordo com a reivindicação 87, em que o câncer do paciente expressa HER2:HER3 em um nível maior do que o 75° percentil da expressão de HER2:HER3 no câncer ovariano, peritoneal ou da trompa falopiana.
  89. 89
    Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 86 a 88, em que a expressão de HER2 e HER3 foi determinada pela reação em cadeia da polimerase (PCR).
  90. 90
    Uso de acordo com a reivindicação 89, em que a PCR é uma reação em cadeia de polimerase quantitativa em tempo real (qRT-PCR).
  91. 91
    Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 86 a 90, que prolonga a sobrevida livre de progressão (PFS) ou a sobrevida global (OS) do paciente.
  92. 92
    Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 86 a 91, em que o paciente tem câncer ovariano.
  93. 93
    Uso de acordo com a reivindicação 92, em que o câncer ovariano é câncer ovariano resistente à platina.
  94. 94
    Uso de acordo com a reivindicação 92 ou reivindicação 93, em que o paciente tem câncer ovariano avançado, refratário ou recorrente.
  95. 95
    Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 86 a 94, compreendendo ainda administrar um agente quimioterápico ao paciente.
  96. 96
    Uso de acordo com reivindicação 95, em que o agente quimioterápico é selecionado do grupo que consiste em gencitabina, carboplatina, paclitaxel, docetaxel, topotecan e doxorrubicina lipossomal.
  97. 97
    Uso de acordo com a reivindicação 95, em que o agente quimioterápico é um agente quimioterápico antimetabólito.
  98. 98
    Uso de acordo com a reivindicação 97, em que o agente quimioterápico antimetabólito é gencitabina.
  99. 99
    Método in vitro para selecionar uma terapia para um paciente com um tipo de câncer que é capaz de responder a um inibidor de HER, compreendendo determinar a expressão de HER2 e HER3 na amostra de câncer do paciente in vitro e selecionar um inibidor de HER como a terapia se a amostra de câncer expressar HER2.HER3 em um nível maior do que o 25° percentil da expressão de HER2:HER3 no tipo de câncer.
  100. 100
    Artigo de manufatura compreendendo, na mesma embalagem, uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de HER em um veículo farmaceuticamente aceitável e um selo determinando que o inibi5 dor ou a composição farmacêutica é indicado para tratar um paciente com um tipo de câncer que é capaz de responder a um inibidor de HER, em que o câncer do paciente expressa HER2:HER3 em um nível maior do que o 25° percentil de expressão de HER2;HER3 no tipo de câncer.
  101. 101
    Método para fabricar um inibidor de HER ou uma composi10 ção farmacêutica do mesmo, compreendendo combinar em uma embalagem o inibidor ou a composição farmacêutica e um selo determinando que o inibidor ou a composição farmacêutica são indicados para tratar um paciente com um tipo de câncer que é capaz de responder a um inibidor de HER, em que o câncer do paciente expressa HER2.HER3 em um nível maior do que o 15 25° percentil de expressão de HER2.HER3 no tipo de câncer.
  102. 102
    Método para divulgar um inibidor de HER ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreendendo promover, para um público-alvo, o uso do inibidor de HER ou uma composição farmacêutica do mesmo para tratar uma população de pacientes com um tipo de cân20 cer, em que o câncer do paciente expressa HER2:HER3 em um nível maior do que o 25° percentil de expressão de HER2:HER3 no tipo de câncer.
  103. 103
    Uso de um inibidor de HER na preparação de um medicamento para tratar um paciente com um tipo de câncer que é capaz de responder a um inibidor de HER, compreendendo administrar uma quantidade 25 terapeuticamente eficaz do inibidor de HER ao paciente, em que o câncer do paciente expressa HER3 em um nível que é menor do que o nível mediano da expressão de HER3 no tipo de câncer.
  104. 104
    Método in vitro para selecionar uma terapia para um paciente com um tipo de câncer que é capaz de responder a um inibidor de HER 30 compreendendo determinar a expressão de HER3 em uma amostra de câncer do paciente in vitro e selecionar um inibidor de HER como a terapia, se a amostra de câncer expressar HER3 em um nível menor do que o nível me12 diano da expressão de HER3 no tipo de câncer.
  105. 105
    Método de acordo com a reivindicação 103 ou reivindicação 104, em que o inibidor de HER é um inibidor de HER2. 1/56 2/56 VARIÁVEL LEVE 10 20 30 40 2C4 DTVMTQSHKIMSTSVGDRVSITC (KASQDVSIGVAJ WYQQRP ** * * * 574 DIQMTQSPSSL5ASVG0RVTITC {KA5Q0VSIGVA1 WYQQKP ir * * <* * * hum Kl DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC [RASQSISNYLA] WYQQKP 2C4 50 GQSPKLLIY fSASYRYTJ 60 70 80 GVPDRFTGSGSGTDFTFTISSVQA * * * * * 574 GKAPKLLIY (SASYRYT) * * * * * * GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQP hum Kl GKAPKLLIY [AASSLES] GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQP 90 100 2C4 EDLAVYYC * * (QQYYIYPYTJ FGGGTKLEIK * * (SEQ ID NO:15 57 4 EDFATYYC (QQYYIYPYT) * * * * FGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 3) hum κΐ EDFATYYC (QQYNSLPWT) FGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 5) FIG. 2A VARIÁVEL PESADA 10 20 30 40 2C4 EVQLQQSGPELVKPGTSVKISCKAS [GFTFTDYTMO] WVKQS ********** * * 574 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (GFTFTDYTMO) WVRQA ** * * hum III EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS [GFTFSSYAMS] WVRQA 50 a 60 70 80 2C4 HGKSLEWIG [DVNPNSGGSIYNQRFKGJ KASLTVDRSSRIVYM . < * ★ ir * * * ir i O i i 574 PGKGLEWVA [DVNPNSGGSIYNQRFKGJ RFTLSVORSKNTLYL * i i ♦ * t *<* i t i t * A * hum III PGKGLEWVA [VISGDGGSTYYADSVKGJ RFTISRDNSKNTLYL 2C4 abc 90 ELRSLTFEDTAVYYCAR lOOab (NLGPSFYFDY) 110 WGQGTTLTVSS (SEQ ID »O:2) 574 fcii * * QMNSLRAEDTAVYYCAR [NLGPSFYFDY) * ir WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 4) hum III QMNSLRAEDTAVYYCAR (GRVGYSLYDY) WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 6)
Independent claims105